インスリン療法が適応となる糖尿病
Clinical snapshot
インスリン グラルギンBS注キット「FFP」
インスリン グラルギン（遺伝子組換え）［インスリン グラルギン後続2］
添付文書改訂
2024年01月01日
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1低血糖症状を呈している患者
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2.2本剤の成分又は他のインスリン グラルギン製剤に対し過敏症の既往歴のある患者
効能・効果
用法・用量
通常、成人では、初期は1日1回4～20単位を皮下注射するが、ときに他のインスリン製剤を併用することがある。注射時刻は朝食前又は就寝前のいずれでもよいが、毎日一定とする。投与量は、患者の症状及び検査所見に応じて増減する。なお、その他のインスリン製剤の投与量を含めた維持量は、通常1日4～80単位である。 ただし、必要により上記用量を超えて使用することがある。
使用上の注意
- 8.1本剤の自己注射にあたっては、以下の点に留意すること。
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投与法について十分な教育訓練を実施したのち、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導のもとで実施すること。
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本剤の使用にあたっては、必ず添付の取扱説明書を読むよう指導すること。
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すべての器具の安全な廃棄方法について指導を徹底すること。
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8.2低血糖に関する注意について、その対処法も含め患者及びその家族に十分徹底させること。
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8.3インスリン グラルギン300単位/mL製剤から本剤への切り替え時には、前治療の1日投与量よりも低用量での切り替えを考慮するとともに、切り替え時及びその後しばらくの間は血糖モニタリングを慎重に行うこと。本剤とインスリン グラルギン300単位/mL製剤では薬物動態が異なる。インスリン グラルギン300単位/mL製剤から本剤への切り替え時に低血糖の発現が増加した。
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8.4ヒトインスリンに対する獲得抗体を有し、高用量のインスリンを必要としている患者では、他のインスリン製剤から本剤に変更することによって、本剤の需要量が急激に変化することがあるので、経過を観察しながら慎重に投与すること。
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8.5急激な血糖コントロールに伴い、糖尿病網膜症の顕在化又は増悪、眼の屈折異常、治療後神経障害（主として有痛性）があらわれることがあるので注意すること。
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8.6本剤と他のインスリン製剤を取り違えないよう、毎回注射する前に本剤のラベル等を確認するよう患者に十分指導すること。
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8.7低血糖を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときには注意すること。
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8.8同一箇所への繰り返し投与により、注射箇所に皮膚アミロイドーシス又はリポジストロフィーがあらわれることがあるので、定期的に注射箇所を観察するとともに、以下の点を患者に指導すること。
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本剤の注射箇所は、少なくとも前回の注射箇所から2～3cm離すこと。
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注射箇所の腫瘤や硬結が認められた場合には、当該箇所への投与を避けること。
- 8.9皮膚アミロイドーシス又はリポジストロフィーがあらわれた箇所に本剤を投与した場合、本剤の吸収が妨げられ十分な血糖コントロールが得られなくなることがある。血糖コントロールの不良が認められた場合には、注射箇所の腫瘤や硬結の有無を確認し、注射箇所の変更とともに投与量の調整を行うなどの適切な処置を行うこと。血糖コントロールの不良に伴い、過度に増量されたインスリン製剤が正常な箇所に投与されたことにより、低血糖に至った例が報告されている。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1手術、外傷、感染症等の患者
インスリン需要の変動が激しい。
- 9.1.2自律神経障害のある患者
低血糖の自覚症状が明確でないことがある。
- 9.1.3低血糖を起こしやすい以下の患者又は状態
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脳下垂体機能不全又は副腎機能不全
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下痢、嘔吐等の胃腸障害
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飢餓状態、不規則な食事摂取
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激しい筋肉運動
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過度のアルコール摂取
9.2 腎機能障害患者
- 9.2.1重篤な腎障害のある患者
低血糖を起こすおそれがある。
9.3 肝機能障害患者
- 9.3.1重篤な肝障害のある患者
低血糖を起こすおそれがある。
9.5 妊婦
治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠した場合、あるいは妊娠が予測される場合には医師に知らせるよう指導すること。妊娠中、周産期等にはインスリンの需要量が変化しやすいため、用量に留意し、定期的に検査を行い投与量を調整すること。通常インスリン需要量は、妊娠初期は減少し、中期及び後期は増加する。
9.6 授乳婦
用量に留意し、定期的に検査を行い投与量を調整すること。インスリンの需要量が変化しやすい。
9.7 小児等
定期的に検査を行うなどして投与すること。成長及び活動性に応じてインスリンの需要量が変化する。
9.8 高齢者
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。生理機能が低下していることが多く、低血糖が起こりやすい。
相互作用
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| • 糖尿病用薬• ビグアナイド系薬剤 • スルホニルウレア系薬剤 • 速効型インスリン分泌促進剤 • α-グルコシダーゼ阻害剤 • チアゾリジン系薬剤 • DPP-4阻害薬 • GLP-1受容体作動薬 • SGLT2阻害剤 等 |
血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがある。 併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 |
血糖降下作用が増強される。 |
| モノアミン酸化酵素（MAO）阻害剤 | 血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがある。 併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 |
インスリン分泌促進、糖新生抑制作用による血糖降下作用を有する。 |
| • 三環系抗うつ剤• ノルトリプチリン塩酸塩 等 | 血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがある。 併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 |
機序は不明であるが、インスリン感受性を増強するなどの報告がある。 |
| • サリチル酸誘導体• アスピリン • エテンザミド |
血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがある。 併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 |
糖に対するβ細胞の感受性の亢進やインスリン利用率の増加等による血糖降下作用を有する。また、末梢で弱いインスリン様作用を有する。 |
| • 抗腫瘍剤• シクロホスファミド水和物 | 血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがある。 併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 |
インスリンが結合する抗体の生成を抑制し、その結合部位からインスリンを遊離させる可能性がある。 |
| • クマリン系薬剤• ワルファリンカリウム | 血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがある。 併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 |
機序不明 |
| クロラムフェニコール | 血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがある。 併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 |
機序不明 |
| サルファ剤 | 血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがある。 併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 |
膵臓でのインスリン分泌を増加させることにより、低血糖を起こすと考えられている。腎機能低下、空腹状態の遷延、栄養不良、過量投与が危険因子となる。 |
| シベンゾリンコハク酸塩 ジソピラミド ピルメノール塩酸塩水和物 |
血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがある。 併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 |
インスリン分泌作用を認めたとの報告がある。 |
| フィブラート系薬剤 | 血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがある。 併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 |
インスリン感受性増強等の作用により、本剤の作用を増強する。 |
| レセルピン | 血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがある。 併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 |
低血糖に対する交感神経系の症状（振戦、動悸等）をマスクし、低血糖を遷延させる可能性がある。 |
| • チアジド系利尿剤• トリクロルメチアジド • ループ利尿剤• フロセミド |
血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。 併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 |
カリウム喪失が関与すると考えられている。 カリウム欠乏時には、血糖上昇反応に対するβ細胞のインスリン分泌能が低下する可能性がある。 |
| • 副腎皮質ステロイド • プレドニゾロン • トリアムシノロン |
血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。 併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 |
糖新生亢進、筋肉組織・脂肪組織からのアミノ酸や脂肪酸の遊離促進、末梢組織でのインスリン感受性低下等による血糖上昇作用を有する。 |
| • ACTH • テトラコサクチド酢酸塩 |
血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。 併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 |
副腎皮質刺激作用により糖質コルチコイドの分泌が増加する。糖質コルチコイドは、糖新生亢進、筋肉組織・脂肪組織からのアミノ酸や脂肪酸の遊離促進、末梢組織でのインスリン感受性低下等による血糖上昇作用を有する。 |
| アドレナリン | 血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。 併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 |
糖新生亢進、末梢での糖利用抑制、インスリン分泌抑制による血糖上昇作用を有する。 |
| グルカゴン | 血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。 併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 |
糖新生亢進、肝グリコーゲン分解促進による血糖上昇作用を有する。 |
| • 甲状腺ホルモン• レボチロキシンナトリウム水和物 • 乾燥甲状腺 |
血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。 併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 |
糖新生亢進、肝グリコーゲン分解促進による血糖上昇作用を有する。 |
| • 成長ホルモン• ソマトロピン | 血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。 併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 |
抗インスリン様作用による血糖上昇作用を有する。 |
| • 卵胞ホルモン• エチニルエストラジオール • 結合型エストロゲン |
血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。 併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 |
末梢組織でインスリンの作用に拮抗する。 |
| 経口避妊薬 | 血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。 併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 |
末梢組織でインスリンの作用に拮抗する。 |
| ニコチン酸 | 血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。 併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 |
末梢組織でのインスリン感受性を低下させるため耐糖能障害を起こす。 |
| 濃グリセリン | 血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。 併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 |
代謝されて糖になるため、血糖値が上昇する。 |
| イソニアジド | 血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。 併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 |
炭水化物代謝を阻害することによる血糖上昇作用を有する。 |
| ダナゾール | 血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。 併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 |
インスリン抵抗性を増強するおそれがある。 |
| フェニトイン | 血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。 併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 |
インスリン分泌抑制作用を有する。 |
| ブセレリン酢酸塩 | 血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。 併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 |
機序不明 耐糖能を悪化させることがある。 |
| フェノチアジン誘導体 | 血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。 併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 |
機序不明であるが、動物実験（ラット）において、インスリン分泌が低下したとの報告がある。 |
| • 蛋白同化ステロイド• メスタノロン | 血糖降下作用の増強による低血糖症状、又は減弱による高血糖症状があらわれることがある。 併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 |
機序不明 |
| • ソマトスタチンアナログ製剤• オクトレオチド酢酸塩 等 | 血糖降下作用の増強による低血糖症状、又は減弱による高血糖症状があらわれることがある。 併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 |
インスリン、グルカゴン及び成長ホルモン等互いに拮抗的に調節作用をもつホルモン間のバランスが変化することがある。 |
| ペンタミジンイセチオン酸塩 | 血糖降下作用の増強による低血糖症状、又は減弱による高血糖症状があらわれることがある。 併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 |
膵臓のβ細胞に作用し、初期に低血糖、それに引き続いて高血糖を起こすことがある。 |
| • β-遮断剤• プロプラノロール塩酸塩 • アテノロール • ピンドロール • セリプロロール塩酸塩 等 |
血糖降下作用の増強による低血糖症状、又は減弱による高血糖症状があらわれることがある。 併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 |
アドレナリンによる低血糖からの回復反応を抑制する。また、低血糖に対する交感神経系の症状（振戦、動悸等）をマスクし、低血糖を遷延させる可能性がある。また、インスリン感受性は薬剤により増強あるいは減弱することが報告されている。 |
| 炭酸リチウム | 血糖降下作用の増強による低血糖症状、又は減弱による高血糖症状があらわれることがある。 併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 |
機序不明 インスリン分泌が減少したとの報告、逆に低血糖が発現したとの報告がある。 |
| クロニジン | 血糖降下作用の増強による低血糖症状、又は減弱による高血糖症状があらわれることがある。 併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 |
機序不明 血糖値が低下したとの報告、逆に血糖値を上昇させたとの報告がある。また、低血糖に対する交感神経系の症状（振戦、動悸等）をマスクし、低血糖を遷延させる可能性がある。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| ALTの上昇等） | 頻度不明 |
| そう痒感 | 頻度不明 |
| そう痒感 | 1〜5%未満 |
| ナトリウム貯留 | 頻度不明 |
| リポジストロフィー（皮下脂肪の萎縮・肥厚等） | 頻度不明 |
| 増悪 | 1〜5%未満 |
| 浮腫 | 頻度不明 |
| 浮腫 | 1〜5%未満 |
| 炎症 | 頻度不明 |
| 疼痛 | 1〜5%未満 |
| 発疹 | 頻度不明 |
| 発赤 | 頻度不明 |
| 皮膚アミロイドーシス | 頻度不明 |
| 硬結 | 1〜5%未満 |
| 糖尿病網膜症の顕在化 | 1〜5%未満 |
| 肝機能異常（AST | 頻度不明 |
| 腫脹 | 頻度不明 |
| 蕁麻疹 | 頻度不明 |
| 蕁麻疹 | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
インスリン グラルギン（遺伝子組換え）［インスリン グラルギン後続2］は、中性のpH領域で低い溶解性を示すように設計されたヒトインスリンアナログである。インスリン グラルギン（遺伝子組換え）［インスリン グラルギン後続2］の注射剤である本剤は酸性（約pH4）の無色澄明な溶液であるが、皮下に投与すると中和され微細な沈殿物を形成する。この沈殿物からインスリン グラルギン（遺伝子組換え）［インスリン グラルギン後続2］が緩徐に放出されることから、その血中濃度推移はなめらかで明らかなピークを示さず予測可能であり、作用がほぼ24時間持続する。 インスリン及びインスリン グラルギン（遺伝子組換え）［インスリン グラルギン後続2］を含むそのアナログの主要な活性は、グルコース代謝の調節にある。インスリン及びそのアナログは、末梢におけるグルコースの取り込み、特に骨格筋及び脂肪による取り込みを促進し、また肝におけるグルコース産生を阻害することによって血糖値を降下させる。更に、蛋白分解を阻害し、蛋白合成を促進するとともに、脂肪細胞における脂肪分解を阻害する。インスリン グラルギン（遺伝子組換え）［インスリン グラルギン後続2］は、インスリン受容体に対してインスリンと同程度の結合親和性を示し、インスリン受容体を介してインスリンと同様の作用を示すと考えられる。
18.2 受容体結合親和性
In vitroにおけるインスリン受容体及びIGF-1受容体に対する結合親和性は、インスリン グラルギン（遺伝子組換え）と同程度であった9)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 〈本剤〉
- 16.1.1単回投与
日本人健康成人男性81例に、本剤及びランタス注をクロスオーバー法にて0.4単位/kg注1）を腹部に単回皮下投与し、人工膵臓による30時間のグルコースクランプを実施した。 薬物動態パラメータ（AUC，Cmax）について平均値の差の90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両製剤における薬物動態の同等性が確認された2)。
| 判定パラメータ | 参考パラメータ | |||
|---|---|---|---|---|
| AUC0-30 （μU・hr/mL） |
Cmax （μU/mL） |
Tmax （hr） |
t1/2 （hr） |
|
| 本剤 | 328.73±94.31 | 15.446±5.348 | 12.864±5.652 | 19.092±16.367 |
| ランタス注 | 339.94±77.15 | 15.838±4.349 | 13.426±5.423 | 18.229±10.387 |
（Mean±S.D., n=81注2））
（Mean±S.D.）
- 〈ランタス注〉
- 16.1.2反復投与
1型糖尿病患者15例に各患者の至適用量（平均24単位）を11日間、腹部に反復皮下投与したとき、ランタス注を用いて補正した血清中遊離インスリン濃度推移からランタス注の蓄積性は認められなかった3)（外国人データ）。
16.8 その他
- 〈本剤〉
- 16.8.1薬力学的作用
日本人健康成人男性81例に、本剤及びランタス注をクロスオーバー法にて0.4単位/kg注1）を腹部に単回皮下投与し、人工膵臓による30時間のグルコースクランプを実施した。 得られた薬力学的作用に関するパラメータ（AUCGIR0-30，GIRmax）注3）について平均値の差の95%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両製剤における薬力学的作用の同等性が確認された2)。
- 注1）本剤の承認された用量は、「通常、成人では、初期は1日1回4～20単位皮下注射する」である。 注2）t1/2：本剤；n=76、ランタス注；n=74 注3）GIR：グルコース注入速度（注入率）