イルアミクス配合錠HD「ケミファ」

18.1 作用機序

1. 18.1.1イルベサルタン

In vitro試験においてウサギ摘出大動脈のアンジオテンシンⅡ（AⅡ）誘発収縮を特異的に抑制し、in vivo試験（ラット、イヌ、サル）においてもAⅡ誘発昇圧反応に対して抑制作用を示した。In vitro結合試験から、その抑制作用はAⅡ受容体に対する競合的拮抗に基づくものであり、更にAⅡタイプ1受容体（AT1受容体）選択的であることが示唆された。その他の受容体には親和性を示さず、アンジオテンシン変換酵素も阻害しなかった31),32),33),34),35),36)。

2. 18.1.2アムロジピン

細胞膜の電位依存性カルシウムチャネルに選択的に結合し、細胞内へのCa2+の流入を減少させて冠血管や末梢血管の平滑筋を弛緩させる37),38)。そのカルシウム拮抗作用は緩徐に発現するとともに持続性を示し、また心抑制作用が弱く血管選択性を示すことが認められている37),38)。

18.2 降圧作用

高血圧自然発症ラットにイルベサルタンとアムロジピンを併用して投与すると、それぞれの単独投与と比較して降圧作用の増強が認められた39)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1生物学的同等性

健康成人男性24例にイルベサルタン/アムロジピン100mg/10mgを配合錠又は単剤併用にて空腹時単回経口投与した場合の血漿中イルベサルタン及び血清中アムロジピンの薬物動態は以下の表のとおりであった。イルベサルタン及びアムロジピンの薬物動態を配合錠と単剤併用で比較した結果、両成分とも生物学的に同等であった7)。

平均値±標準偏差、n＝24 AUC0-t：イルベサルタンは0～48時間値、アムロジピンは0～96時間値

2. 16.1.2生物学的同等性試験（イルアミクス配合錠HD「ケミファ」）

イルアミクス配合錠HD「ケミファ」とアイミクス配合錠HDを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（イルベサルタン/アムロジピン100mg/10mg）健康成人男性に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された（表、図1、図2）8)。

平均値±標準偏差、n=27

図1　イルベサルタンの血漿中濃度推移図2　アムロジピンの血漿中濃度推移

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.2 吸収

1. 16.2.1食事の影響

健康成人男性16例にイルベサルタン/アムロジピン100mg/10mg配合錠を単回経口投与（空腹時又は食後）した場合、空腹時投与と比べて食後投与のイルベサルタン及びアムロジピンのCmax及びAUCに差はみられなかった9)。

16.3 分布

1. 16.3.1蛋白結合率

イルベサルタンのヒト血清蛋白結合率及びアムロジピンのヒト血漿蛋白結合率はいずれも約97%であった10),11)（in vitro）。

16.4 代謝

イルベサルタンは、主としてCYP2C9による酸化的代謝とグルクロン酸抱合により代謝される。ヒト肝ミクロソームを用いて、CYP活性に対するイルベサルタンの阻害作用について検討した結果、CYP1A2、CYP2D6及びCYP2E1に対しては阻害せず、CYP2A6、CYP2C8、CYP2C9及びCYP3A4に対して阻害作用が認められたものの、いずれも阻害の程度は弱かった12),13),14)（in vitro）。 アムロジピンを経口投与した場合、主たる尿中代謝体はジヒドロピリジン環の酸化したピリジン環体及びその酸化的脱アミノ体であった15)。

16.5 排泄

健康成人においてイルベサルタンの未変化体尿中排泄率は約0.3～1.3%であった16),17)。また、健康成人に14C-標識イルベサルタンを経口投与した場合、放射能の約20%は尿中に排泄され、約54%は糞中に排泄された18)（外国人データ）。 健康成人6例にアムロジピンとして2.5mg又は5mgを単回経口投与した場合、尿中に未変化体として排泄される割合は小さく、いずれの投与量においても尿中未変化体排泄率は投与後24時間までに投与量の約3%、144時間までに約8%であった19)。 また、健康成人2例に14C-標識アムロジピン15mgを単回経口投与した場合、投与後12日までに投与放射能の59.3%が尿中に23.4%が糞中に排泄され、投与後72時間までの尿中放射能の9%が未変化体であった。その他に9種の代謝物が認められた15)（外国人データ）。 なお、これら代謝物にはアムロジピンをしのぐ薬理作用は認められていない。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害患者

軽・中等度（9例）、高度（10例）の腎機能障害患者にイルベサルタン100mgを1日1回8日間反復経口投与した場合、腎機能正常者と比較してCmax、AUCに有意な差はみられなかった。血液透析中の患者を含め、腎機能障害患者に投与した場合にも蓄積傾向はほとんどないことが示唆された20)（外国人データ）。

2. 16.6.2肝機能障害患者

軽・中等度の肝硬変患者10例に、イルベサルタン300mg注）を空腹時1日1回7日間反復経口投与したとき、健康成人と比較してCmax、AUCに有意な差はみられなかった。また蓄積傾向がほとんどないことも示唆された21)（外国人データ）。 成人肝硬変患者（Child A、Bクラス）5例にアムロジピンとして2.5mgを単回経口投与した場合、健康成人に比較して、投与72時間後の血中濃度が有意に上昇し、T1/2、AUCはやや高値を示したが有意差は認められなかった22)。

3. 16.6.3高齢者

高齢者（65～80歳、男性10例、女性10例）と若年者（18～35歳、男性10例）にイルベサルタン25mg注）を1日1回反復経口投与した場合、Cmaxに有意な差はみられなかったが、AUCは若年者と比べて50～68%上昇することが示された23)（外国人データ）。 老年高血圧患者（平均年齢79.7歳、男性2例、女性4例）にアムロジピンとして5mgを単回経口投与した場合、若年健康成人（平均年齢22.3歳、男性6例）に比較してCmax及びAUCは有意に高値を示したが、T1/2に有意差は認められなかった。また、8日間反復経口投与した場合、老年者の血漿中アムロジピン濃度は若年者よりも高く推移したが、そのパターンは若年者に類似しており、老年者でその蓄積が増大する傾向は認められなかった24)。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1配合剤有効成分間の相互作用

健康成人男性24例にイルベサルタン300mg注）及びアムロジピンとして10mgを併用して経口単回投与した場合のイルベサルタンとアムロジピンの薬物動態は各単剤投与後と差はなく、イルベサルタンとアムロジピンの間に薬物動態に関する相互作用は認められなかった25)（外国人データ）。

16.8 その他

イルアミクス配合錠LD「ケミファ」は「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン」に基づき、イルアミクス配合錠HD「ケミファ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた8)。 注）イルベサルタンの承認された1日通常用量は50～100mg、1日最大用量は200mgである。