イミダプリル塩酸塩錠2.5mg「PH」

18.1 作用機序

イミダプリル塩酸塩は経口投与後、加水分解により活性代謝物であるジアシド体（イミダプリラート）に変換される。イミダプリラートが血中・組織中のACE活性を阻害し、昇圧物質であるアンジオテンシンⅡの生成を抑制することによって降圧作用を発現する9)。

18.2 アンジオテンシン変換酵素阻害作用

1. 18.2.1イミダプリル塩酸塩の活性代謝物であるイミダプリラートは、ブタ腎皮質及びヒト血清から調製したACEの活性をin vitroで拮抗的かつ濃度依存的に阻害する16)。

2. 18.2.2イミダプリル塩酸塩及びイミダプリラートをラットに経口投与すると、アンジオテンシンⅠにより誘発される昇圧反応は用量依存的に抑制される17)。

18.3 降圧作用

1. 18.3.1自然発症高血圧ラット（SHR）及び2腎性高血圧ラットにイミダプリル塩酸塩を経口投与すると用量依存的な降圧作用が認められるが、正常血圧ラットに対する降圧作用は極めて軽度で、DOCA/食塩高血圧ラットでは十分な降圧を認めなかった17)。

2. 18.3.2SHRにおいてイミダプリル塩酸塩の2週間連続経口投与は心拍数に影響を与えず、持続的な降圧作用を示す17)。

3. 18.3.3本態性高血圧症患者において、イミダプリル塩酸塩を通常用量にて1日1回反復投与した時、24時間にわたって安定した降圧作用が持続し、血圧日内変動幅及び日内較差には影響が認められていない18)。

18.4 糖尿病性腎症改善作用

1. 18.4.1イミダプリル塩酸塩はストレプトゾシン（STZ）誘発糖尿病マウスに28日間連続経口投与することにより、腎ACE活性阻害作用、尿中アルブミン排泄量の増加抑制作用及び収縮期血圧低下作用を示す19)。

2. 18.4.2麻酔下、STZ誘発糖尿病ラットにおいて、イミダプリル塩酸塩の活性代謝物であるイミダプリラートは静脈内投与により、糸球体ろ過圧、輸入ならびに輸出細動脈血管抵抗を有意に低下させる20)。

18.5 その他の作用

1. 18.5.1イヌにイミダプリル塩酸塩又はイミダプリラートを十二指腸内投与又は静脈内投与すると、腎血流量及び糸球体ろ過値は有意に増加される21)。

2. 18.5.2昇圧進展期のSHRにイミダプリル塩酸塩を9～10週間連続経口投与した時、昇圧進展の抑制及び高血圧性心肥大の抑制作用が認められている22)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

健康成人にイミダプリル塩酸塩10mgを単回経口投与した場合、イミダプリルは投与2時間前後に最高血漿中濃度（Cmax）に達し、以後約2時間の半減期（t1/2）で減少した。一方、活性代謝物であるイミダプリラートの血漿中濃度は投与後6～8時間にCmax（約15ng/mL）に達した後、t1/2約8時間で緩徐に血漿中より消失した3)。

2. 16.1.2反復投与

健康成人にイミダプリル塩酸塩10mgを1日1回、7日間反復経口投与した時のイミダプリラートの血漿中濃度は投与3～5日目で定常状態に達した4)。

（平均値、n=6）

3. 16.1.3生物学的同等性試験

• 〈イミダプリル塩酸塩錠2.5mg「PH」〉

• (1)未変化体

イミダプリル塩酸塩錠2.5mg「PH」とタナトリル錠2.5をクロスオーバー法によりそれぞれ1錠（イミダプリル塩酸塩として2.5mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ(AUC、Cmax)について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された5)。

(平均値±標準偏差、n=20)

• (2)活性代謝物

イミダプリル塩酸塩錠2.5mg「PH」とタナトリル錠2.5をクロスオーバー法によりそれぞれ1錠（イミダプリル塩酸塩として2.5mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中活性代謝物（イミダプリラート）の濃度を測定したところ、投与後緩やかに上昇し、それぞれ12時間に1.327及び1.466ng/mLに達した後、緩やかに減少し、最終採血時点の48時間ではそれぞれ0.812及び0.731ng/mLを示した5)。

• 〈イミダプリル塩酸塩錠5mg「PH」〉

• (1)未変化体

イミダプリル塩酸塩錠5mg「PH」とタナトリル錠5をクロスオーバー法によりそれぞれ1錠（イミダプリル塩酸塩として5mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ(AUC、Cmax)について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、判定パラメータの対数値の平均値の差がlog(0.90)～log(1.11)で、かつ、溶出試験で規定するすべての条件で溶出速度が同等であったことから、両剤の生物学的同等性が確認された5)。

(平均値±標準偏差、n=20)

• (2)活性代謝物

イミダプリル塩酸塩錠5mg「PH」とタナトリル錠5をクロスオーバー法によりそれぞれ1錠（イミダプリル塩酸塩として5mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中活性代謝物（イミダプリラート）の濃度を測定したところ、それぞれ11.3及び11.9時間にCmax4.432及び4.394ng/mLに達した後、t1/242.04及び40.25時間で減少した5)。

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.3 分布

1. 16.3.1組織移行

ラットに14C-イミダプリルを経口投与した場合、投与30分～1時間後の時点では消化管内容を除いて腎臓、肺に高濃度で分布し、次いで肝臓で高かった。他の臓器はいずれも血漿中濃度より低かった。動脈壁の濃度は投与2時間後まで血漿中濃度の約1/2であったが、6時間後以降は逆に2～4倍高くなった。投与24時間後における各組織の放射能濃度は検出限界近くまで減少したが、特に肺では血漿中濃度の約80倍の濃度を示した6)。

2. 16.3.2蛋白結合率

ヒトにおけるイミダプリル及びイミダプリラートの血漿蛋白結合率は、それぞれ、85%、51%（限外ろ過法）であった7)（in vitro）。

16.4 代謝

イミダプリル塩酸塩は、ヒトにおいて未変化体のほかに4種の代謝物が生成されるが、これらの代謝物の中で活性を有する代謝物はジアシド体（イミダプリラート）のみである8)。

16.5 排泄

健康成人にイミダプリル塩酸塩10mgを単回経口投与した場合、投与後24時間までの尿中総排泄率は投与量の25.5%である9)。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害患者

高度腎障害を伴う高血圧症患者3例（血清クレアチニン：3.3、2.9、1.9mg/dL）にイミダプリル塩酸塩5mgを1日1回反復経口投与した時の血漿中イミダプリラート濃度推移は、腎障害を伴わない高血圧症患者13例に10mgを投与した成績と比較すると、最高血漿中濃度到達時間（tmax）の延長（約11時間）ならびにt1/2の延長（約18時間）が認められた。腎障害患者のCmax（約18ng/mL）は腎障害を伴わない患者の値（約11ng/mL）に比べ高かった10),11)。