イブトロジーカプセル200mg

18.1 作用機序

タレトレクチニブは、ROS1等に対するチロシンキナーゼ阻害剤であり、ROS1融合タンパク等のリン酸化を阻害することにより、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている18) 。

18.2 抗腫瘍作用

1. 18.2.1In vitro

タレトレクチニブは、他のROS1 TKIに耐性となったG2032R、L2026M、L1951R等の変異を有する又は有しないROS1融合タンパクを発現させたマウスpro-B細胞由来Ba/F3細胞株等に対して増殖抑制作用を示した18) 。

2. 18.2.2In vivo

タレトレクチニブは、CD74-ROS1融合遺伝子を有する非小細胞肺癌患者由来CTG-0848腫瘍組織片を皮下移植したヌードマウスに対して、腫瘍増殖抑制作用を示した18) 。また、タレトレクチニブは、SDC4-ROS1融合遺伝子を有する非小細胞肺癌患者由来LU-01-0414腫瘍細胞を頭蓋内に移植したヌードマウスにおいて、生存期間の延長を示した18) 。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回及び反復投与

ROS1融合遺伝子を有する日本人非小細胞肺癌患者に本剤を空腹時1日1回連日21日間反復投与したときの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータを以下に示す3) 。

血漿中濃度推移（21日反復投与の1日目）血漿中濃度推移（21日反復投与の15日目）

CmaxおよびAUCtauはMean±S.D.、Tmaxは中央値（最小値, 最大値）で示した。

16.2 吸収

1. 16.2.1食事の影響

健康成人32例に本剤400mg注2）を空腹時及び食後（高脂肪、高カロリー食）に単回経口投与したとき、空腹時投与に対する食後投与におけるタレトレクチニブのCmax及びAUCinfの最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ1.47及び1.49であった4) （外国人データ）。 進行固形癌患者11例に本剤400mg注2）を空腹時及び食後（低脂肪、低カロリー標準食）に単回経口投与したとき、空腹時投与に対する食後投与におけるタレトレクチニブのCmax及びAUC0-24hの最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ1.45及び1.23であった4) （外国人データ）。

16.3 分布

1. 16.3.1分布容積

母集団薬物動態解析により、タレトレクチニブの定常状態での見かけの分布容積（Vss/F）は9820Lと推定された5) 。

2. 16.3.2タンパク結合率

タレトレクチニブのヒト血漿タンパク結合率は92.6～96.5%であった5) （in vitro）。

16.4 代謝

CYP3Aがタレトレクチニブの代謝に関与する主要な酵素である（in vitro）。健康成人8例に14C標識-タレトレクチニブ200mg注2）を単回経口投与したとき、血漿中には主にM348（N-脱アルキル化、O-脱アルキル化体のN-アセチル化硫酸抱合体）、未変化体及びM306（N-脱アルキル化、O-脱アルキル化体の硫酸抱合体）が検出された（血漿中総放射能のAUC0-336hに対する割合は、それぞれ40.7、23.2及び16.4%）6) （外国人データ）。

16.5 排泄

健康成人8例に14C標識-タレトレクチニブ200mg注2）を単回経口投与したとき、糞中には75.1%、尿中には11.1%の放射能が排泄された。糞中に排泄されたM421（水酸化体）及び未変化体の割合は、投与量のそれぞれ30.7及び15.3%であり、尿中に排泄された未変化体の割合は投与量の2.88%であった。また、タレトレクチニブの終末相の半減期は97.9時間であった7) （外国人データ）。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害患者

母集団薬物動態解析により、腎機能が正常な患者（305例）、軽度の腎機能障害患者（84例）及び中等度の腎機能障害患者注3）（16例）の定常状態におけるタレトレクチニブの平均血漿中濃度（幾何平均値）は、それぞれ495、472及び378ng/mLと推定された8) 。

注3）eGFR（mL/min/1.73m2）が90以上では正常、60以上90未満では軽度、30以上60未満では中等度と分類

2. 16.6.2肝機能障害患者

母集団薬物動態解析により、肝機能が正常な患者（319例）及び軽度の肝機能障害患者注4）（86例）の定常状態におけるタレトレクチニブの平均血漿中濃度（幾何平均値）は、それぞれ482及び494ng/mLと推定された9) 。

注4）NCI-ODWG（National Cancer Institute-Organ Dysfunction Working Group）基準による分類

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1イトラコナゾール

健康成人27例に、強いCYP3A阻害剤であるイトラコナゾール200mgを1日1回反復投与し、本剤200mg注2）を単回投与したとき、タレトレクチニブのCmax及びAUCinfの最小二乗幾何平均値の比（併用投与時/単独投与時）［90%信頼区間（CI）］は、それぞれ1.76［1.62, 1.91］及び3.28［2.97, 3.63］であった10) （外国人データ）。

2. 16.7.2リファンピシン

健康成人27例に、強いCYP3A誘導剤であるリファンピシン600mgを1日1回反復投与し、本剤200mg注2）を単回投与したとき、タレトレクチニブのCmax及びAUCinfの最小二乗幾何平均値の比（併用投与時/単独投与時）［90%CI］は、それぞれ0.58［0.50, 0.67］及び0.14［0.13, 0.15］であった11) （外国人データ）。

3. 16.7.3オメプラゾール

健康成人22例に、プロトンポンプ阻害剤であるオメプラゾール40mgを1日1回反復投与し、本剤400mg注2）を単回投与したとき、タレトレクチニブのCmax及びAUCinfの最小二乗幾何平均値の比（併用投与時/単独投与時）［90%CI］は、それぞれ0.35［0.29, 0.42］及び0.60［0.53, 0.67］であった12) （外国人データ）。

4. 16.7.4生理学的薬物速度論モデルによるシミュレーション

5. (1)フルコナゾール、ベラパミル

中程度のCYP3A阻害剤であるフルコナゾール又はベラパミルの併用が本剤600mg単回投与の薬物動態に及ぼす影響について、タレトレクチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比（併用投与時/単独投与時）は、それぞれフルコナゾール併用で1.24及び1.91、ベラパミル併用で1.51及び2.64と推定された13) 。

2. (2)エファビレンツ

中程度のCYP3A誘導剤であるエファビレンツの併用が本剤600mg単回投与の薬物動態に及ぼす影響について、タレトレクチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比（併用投与時/単独投与時）は、それぞれ0.60及び0.34と推定された13) 。

3. (3)デキサメタゾン

弱いCYP3A誘導剤であるデキサメタゾンの併用が本剤600mg単回投与の薬物動態に及ぼす影響について、タレトレクチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比（併用投与時/単独投与時）は、それぞれ0.83及び0.64と推定された13) 。

4. (4)カフェイン

本剤600mgをCYP1A2基質であるカフェインと併用投与したとき、単独投与時と比較して本剤併用投与時にカフェインの血中濃度が低下する可能性が示唆された13) 。

5. (5)デキストロメトルファン、ロスバスタチン、メトホルミン

本剤600mgをCYP2D6基質であるデキストロメトルファン、BCRP基質であるロスバスタチン、又はMATE1及びMATE2-K基質であるメトホルミンと併用投与したとき、単独投与時と比較して本剤併用投与時にデキストロメトルファン、ロスバスタチン又はメトホルミンの血中濃度が上昇する可能性が示唆された13) 。

5. 16.7.5その他

6. (1)健康成人13例に本剤600mgを単回投与（11日目）し、P-gp基質であるジゴキシン0.25mgを単回投与（1及び11日目）したとき、ジゴキシンのCmax及びAUCinfの最小二乗幾何平均値の比（併用投与時/単独投与時）［90%CI］は、それぞれ1.18［0.98, 1.43］及び1.12［1.04, 1.22］であった14) （外国人データ）。

7. (2)タレトレクチニブはP-gpの基質である15) （in vitro）。

注2）本剤の承認用法用量は600mgを1日1回経口投与である。