2型糖尿病 ただし、アログリプチン安息香酸塩及びメトホルミン塩酸塩の併用による治療が適切と判断される場合に限る。
Clinical snapshot
イニシンク配合錠
アログリプチン安息香酸塩/メトホルミン塩酸塩
添付文書改訂
2025年10月01日
【警告】
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1.1メトホルミンにより重篤な乳酸アシドーシスを起こすことがあり、死亡に至った例も報告されている。乳酸アシドーシスを起こしやすい患者には投与しないこと。
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1.2腎機能障害又は肝機能障害のある患者、高齢者に投与する場合には、定期的に腎機能や肝機能を確認するなど慎重に投与すること。特に75歳以上の高齢者では、本剤投与の適否を慎重に判断すること。
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
- 2.1次に示す患者［メトホルミンにより乳酸アシドーシスを起こしやすい。］
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乳酸アシドーシスの既往のある患者
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重度の腎機能障害（eGFR 30mL/min/1.73m2未満）のある患者又は透析患者（腹膜透析を含む）
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重度の肝機能障害のある患者
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心血管系、肺機能に高度の障害（ショック、心不全、心筋梗塞、肺塞栓等）のある患者及びその他の低酸素血症を伴いやすい状態にある患者［嫌気的解糖の亢進により乳酸産生が増加する。］
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脱水症の患者又は脱水状態が懸念される患者（下痢、嘔吐等の胃腸障害のある患者、経口摂取が困難な患者等）
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過度のアルコール摂取者［肝臓における乳酸の代謝能が低下する。また、脱水状態を来すことがある。］
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2.2重症ケトーシス、糖尿病性昏睡又は前昏睡、1型糖尿病の患者［輸液、インスリンによる速やかな高血糖の是正が必須となるので本剤の投与は適さない。］
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2.3重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者［インスリン注射による血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない。また、メトホルミンにより乳酸アシドーシスを起こしやすい。］
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2.4栄養不良状態、飢餓状態、衰弱状態、脳下垂体機能不全又は副腎機能不全の患者［低血糖を起こすおそれがある。］
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2.5妊婦又は妊娠している可能性のある女性
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2.6本剤の各成分又はビグアナイド系薬剤に対し過敏症の既往歴のある患者
効能・効果
用法・用量
通常、成人には1日1回1錠（アログリプチン/メトホルミン塩酸塩として25mg/500mg）を食直前又は食後に経口投与する。
使用上の注意
- 8.1メトホルミンによりまれに重篤な乳酸アシドーシスを起こすことがある。リスク因子としては、腎機能障害、肝機能障害、低酸素血症を伴いやすい状態、脱水（利尿作用を有する薬剤の併用を含む）、過度のアルコール摂取、感染症、高齢者等が知られている。特に、脱水、過度のアルコール摂取等により患者の状態が急変することもあるので、以下の点に注意すること。
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（1）本剤の投与開始前及びその後も投与中は定期的に、腎機能（eGFR等）及び肝機能を確認するとともに、患者の状態に十分注意して投与の適否を検討すること。なお、高齢者等、特に慎重な経過観察が必要な場合には、より頻回に確認すること。
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（2）脱水症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。利尿作用を有する薬剤（利尿剤、SGLT2阻害剤等）との併用時には、特に脱水に注意すること。
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（3）本剤の投与開始時及びその後も投与中は適切に、以下の内容を患者及びその家族に十分指導すること。
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過度のアルコール摂取を避けること。
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発熱、下痢、嘔吐、食事摂取不良等の体調不良（シックデイ）の時は脱水状態が懸念されるため、一旦服用を中止し、医師に相談すること。
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乳酸アシドーシスの症状（胃腸障害、倦怠感、筋肉痛、過呼吸等）があらわれた場合には、直ちに受診すること。
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（4）ヨード造影剤を用いて検査を行う患者においては、メトホルミンの併用により乳酸アシドーシスを起こすことがあるので、検査前は本剤の投与を一時的に中止すること（ただし、緊急に検査を行う必要がある場合を除く）。ヨード造影剤投与後48時間は本剤の投与を再開しないこと。なお、投与再開時には、患者の状態に注意すること。
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8.2低血糖を起こすおそれがあるので、患者に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明し、注意を喚起すること。
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8.3アログリプチンにより急性膵炎があらわれることがあるので、持続的な激しい腹痛、嘔吐等の初期症状があらわれた場合には、速やかに医師の診察を受けるよう患者に指導すること。
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8.4本剤投与中は、血糖を定期的に検査するとともに、経過を十分に観察し、本剤を2〜3ヵ月投与しても効果が不十分な場合には、より適切と考えられる治療への変更を考慮すること。
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8.5低血糖症状を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときには注意すること。
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8.6本剤と他の糖尿病用薬の併用における安全性は検討されていない。
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8.7アログリプチンとGLP-1受容体作動薬はいずれもGLP-1受容体を介した血糖降下作用を有している。両剤を併用した際の臨床試験成績はなく、有効性及び安全性は確認されていない。
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8.8*メトホルミンとイメグリミンは作用機序の一部が共通している可能性があること、また、イメグリミンの国内臨床試験1)において、ビグアナイド系薬剤と併用した場合、他の糖尿病用薬との併用療法と比較して消化器症状が多く認められたとの報告があることから、併用薬剤の選択の際には留意すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1低血糖を起こすおそれのある以下の患者または状態
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不規則な食事摂取、食事摂取量の不足
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激しい筋肉運動をしている患者
- 9.1.2感染症
メトホルミンにより乳酸アシドーシスを起こすおそれがある。
- 9.1.3腹部手術の既往又はイレウスの既往のある患者**
アログリプチンにより腸閉塞を含むイレウスを起こすおそれがある。
9.2 腎機能障害患者
腎臓における排泄が減少しメトホルミンの血中濃度が上昇するため、乳酸アシドーシス等の発現リスクが高くなる可能性がある。また、アログリプチンの血中濃度が上昇する。
- 9.2.1重度の腎機能障害のある患者（eGFR 30mL/min/1.73m2未満）又は透析患者（腹膜透析を含む）
投与しないこと。
- 9.2.2中等度の腎機能障害のある患者（eGFR 30mL/min/1.73m2以上60mL/min/1.73m2未満）
本剤を使用せず、各単剤の併用を検討すること。
- 9.2.3軽度の腎機能障害のある患者（eGFR 60mL/min/1.73m2以上90mL/min/1.73m2未満）
9.3 肝機能障害患者
肝臓における乳酸の代謝能が低下し、乳酸アシドーシスの発現リスクが高くなる可能性がある。
- 9.3.1重度の肝機能障害のある患者
投与しないこと。
- 9.3.2軽度～中等度の肝機能障害のある患者
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。メトホルミンでは、動物試験（ラット、ウサギ）で胎児への移行が認められており、一部の動物試験（ラット）で催奇形作用が報告されている2)。また、妊婦は乳酸アシドーシスを起こしやすい。アログリプチンでは、動物試験（ラット）において、胎盤通過が報告されている。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。メトホルミン及びアログリプチンでは、動物試験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
高齢者では、腎機能、肝機能等が低下していることが多く、また脱水症状を起こしやすい。これらの状態では乳酸アシドーシスを起こしやすいので、以下の点に注意すること。
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本剤の投与開始前、投与中は定期的に、特に慎重な経過観察が必要な場合にはより頻回に腎機能や肝機能を確認すること。メトホルミンはほとんど代謝されず、未変化体のまま尿中に排泄される。また、肝機能の低下により乳酸の代謝能が低下する。
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腎機能や脱水症状等患者の状態に十分注意して投与の中止を検討すること。特に75歳以上の高齢者では、メトホルミンによる乳酸アシドーシスが多く報告されており、予後も不良であることが多いため、本剤投与の適否をより慎重に判断すること。
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血清クレアチニン値が正常範囲内であっても、年齢によっては実際の腎機能が低下していることがあるので、eGFR等も考慮して、慎重に患者の状態を観察すること。
相互作用
10.1 併用禁忌(併用しないこと)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| アルコール（過度の摂取） |
乳酸アシドーシスを起こすことがある。本剤投与中は過度のアルコール摂取（飲酒）を避けること。 | 肝臓における乳酸の代謝能が低下する。また、脱水状態を来すことがある。 |
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| ヨード造影剤 |
乳酸アシドーシスを起こすことがある。併用する場合は本剤の投与を一時的に中止する等適切な処置を行うこと。 | 併用により腎機能が低下し、メトホルミンの排泄が低下する。 |
| 腎毒性の強い抗生物質 • ゲンタマイシン 等 |
乳酸アシドーシスを起こすことがある。併用する場合は本剤の投与を一時的に中止する等適切な処置を行うこと。 | 併用により腎機能が低下し、メトホルミンの排泄が低下する。 |
| 利尿作用を有する薬剤 • 利尿剤 SGLT2阻害剤 等 |
脱水により乳酸アシドーシスを起こすことがあるため、脱水症状があらわれた場合には、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。 | 利尿作用を有する薬剤により、体液量が減少し脱水状態になることがある。 |
| 糖尿病用薬 • スルホニルウレア剤 速効型インスリン分泌促進薬 α-グルコシダーゼ阻害剤 チアゾリジン系薬剤 GLP-1受容体作動薬 SGLT2阻害剤 • イメグリミン インスリン製剤 等 |
低血糖を発現するおそれがある。特に、スルホニルウレア剤又はインスリン製剤と併用する場合、低血糖のリスクが増加するおそれがある。これらの薬剤の減量を検討すること。 | 併用により血糖降下作用が増強するおそれがある。 |
| チアゾリジン系薬剤 • ピオグリタゾン |
浮腫を発現するおそれがあるので観察を十分に行い、浮腫が認められた場合には、患者の状態に応じてチアゾリジン系薬剤を減量あるいは中止し、ループ利尿剤（フロセミド等）を投与するなど適切な処置を行うこと。 | 併用により循環血漿量が増加するおそれがある。 |
| 糖尿病用薬の血糖降下作用を増強する薬剤 • β-遮断薬 サリチル酸製剤 モノアミン酸化酵素阻害薬 フィブラート系の高脂血症治療薬 ワルファリン 蛋白同化ホルモン剤 等 |
血糖が低下するおそれがある。 | 併用により血糖降下作用が増強するおそれがある。 |
| 糖尿病用薬の血糖降下作用を減弱する薬剤 • アドレナリン 副腎皮質ホルモン 甲状腺ホルモン 卵胞ホルモン 利尿剤 ピラジナミド イソニアジド ニコチン酸 フェノチアジン系薬剤 等 |
血糖が上昇するおそれがある。 | 併用により血糖降下作用が減弱するおそれがある。 |
| *OCT2、MATE1、又はMATE2-Kを阻害する薬剤 • シメチジン ドルテグラビル ビクテグラビル バンデタニブ • イサブコナゾニウム • ピミテスピブ 等 |
メトホルミンの作用が増強するおそれがある。 | OCT2、MATE1、又はMATE2-Kを介したメトホルミンの腎排泄が阻害され、血中濃度が上昇するおそれがある。 |
| *イメグリミン | 消化器症状の発現に注意すること。 | 特に併用初期に多く発現する傾向が認められている。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| BUN上昇 | 頻度不明 |
| CK上昇 | 頻度不明 |
| クレアチニン上昇 | 頻度不明 |
| ケトーシス | 頻度不明 |
| じん麻疹 | 頻度不明 |
| そう痒 | 頻度不明 |
| ビタミンB12減少注2） | 頻度不明 |
| めまい・ふらつき | 頻度不明 |
| 下痢 | 頻度不明 |
| 乳酸上昇 | 頻度不明 |
| 便秘 | 1〜5%未満 |
| 倦怠感注1） | 1〜5%未満 |
| 動悸 | 頻度不明 |
| 味覚異常 | 頻度不明 |
| 嘔吐 | 頻度不明 |
| 四肢のしびれ | 頻度不明 |
| 好酸球増加 | 頻度不明 |
| 悪心 | 頻度不明 |
| 放屁増加 | 頻度不明 |
| 浮腫 | 頻度不明 |
| 消化不良 | 頻度不明 |
| 発汗 | 頻度不明 |
| 発疹 | 頻度不明 |
| 白血球増加 | 頻度不明 |
| 白血球減少 | 頻度不明 |
| 眠気 | 頻度不明 |
| 空腹感 | 頻度不明 |
| 筋肉痛注1） | 頻度不明 |
| 肝機能異常 | 1〜5%未満 |
| 胃炎 | 頻度不明 |
| 胃腸炎 | 頻度不明 |
| 胃腸障害 | 1〜5%未満 |
| 脱力感 | 頻度不明 |
| 腹痛 | 頻度不明 |
| 腹部膨満感 | 頻度不明 |
| 血中カリウム上昇 | 頻度不明 |
| 血中尿酸増加 | 頻度不明 |
| 血小板減少 | 頻度不明 |
| 貧血 | 頻度不明 |
| 関節痛 | 頻度不明 |
| 頭痛 | 頻度不明 |
| 頭重 | 頻度不明 |
| 食欲不振 | 頻度不明 |
| 鼓腸 | 頻度不明 |
| 鼻咽頭炎 | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
- 〈アログリプチン〉
アログリプチンは食事の経口摂取刺激により腸管から血中に分泌されるグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）を不活性化するジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）活性を阻害することにより、GLP-1の血中濃度を上昇させ、糖濃度依存的に膵臓からのインスリン分泌を促進させる31),32)。
- 〈メトホルミン〉
メトホルミン塩酸塩は膵β細胞のインスリン分泌を介することなく血糖降下作用を示す。以下のものが血糖降下作用の主要な作用として提唱されている33)。
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肝での糖新生抑制
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末梢での糖利用促進
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腸管からのグルコース吸収抑制
18.2 DPP-4に対する阻害作用
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18.2.1アログリプチンはヒト血漿中DPP-4活性を選択的に阻害した（IC50値：10nmol/L）（in vitro）34)。
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18.2.2健康成人にアログリプチンとして25mgを単回経口投与した時、投与24時間後のDPP-4阻害率は81%であった35)。
18.3 活性型GLP-1濃度増加作用
食事療法、運動療法を実施するも血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者を対象にアログリプチンとして25mgを12週間経口投与（1日1回朝食前）したプラセボ対照二重盲検比較試験（用量設定試験）において、プラセボ投与群と比べて、活性型GLP-1濃度の有意な増加が認められた36)。
18.4 食後血糖改善作用及び耐糖能改善作用
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18.4.1食事療法、運動療法を実施するも血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者を対象にアログリプチンとして25mgを12週間経口投与（1日1回朝食前）したプラセボ対照二重盲検比較試験（用量設定試験）において、プラセボ投与群と比べて、食後血糖の改善が認められた36)。
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18.4.2一晩絶食した非肥満2型糖尿病モデル（N-STZ-1.5ラット）及び肥満2型糖尿病モデル（Wistar fattyラット）にアログリプチンを単回経口投与し、投与1時間後にグルコースを経口投与した糖負荷試験において、耐糖能改善作用が認められた37)。
18.5 血糖低下作用
メトホルミン塩酸塩は各種動物（マウス38)、ラット39),40)、ウサギ40)等）において血糖低下作用を示す。この血糖低下作用はエタノール（ウサギ41)）、クロルプロマジン、クロルプロチキセン（ラット39)）により抑制され、水素化麦角アルカロイド（ウサギ42)）により増強された。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1単回投与
健康成人（32例）にアログリプチン/メトホルミン塩酸塩として25mg/500mg配合錠とアログリプチン25mg及びメトホルミン塩酸塩として500mg（単剤併用）をクロスオーバー法により絶食下で単回経口投与した時のアログリプチン及びメトホルミンの血漿中濃度推移及び薬物動態学的パラメータは以下のとおりであり、生物学的同等性が認められた3)。
アログリプチン及びメトホルミンの血漿中濃度推移
| Cmax（ng/mL） | Tmax（h） | AUC0-72（ng・h/mL） | T1/2（h） | |
|---|---|---|---|---|
| アログリプチン（配合錠） | 122.3（29.25） | 3.00（1.50，6.00） | 1,280.2（146.69） | 18.50（3.06） |
| アログリプチン（単剤併用） | 120.1（22.95） | 3.00（1.00，4.00） | 1,264.6（148.14） | 18.31（3.40） |
平均値（標準偏差）、ただし、Tmaxは中央値（最小値，最大値）、n=32
| Cmax（ng/mL） | Tmax（h） | AUC0-48（ng・h/mL） | T1/2（h） | |
|---|---|---|---|---|
| メトホルミン（配合錠） | 1,722.5（373.66） | 2.50（1.00，4.00） | 10,624.4（1,933.78） | 4.61（0.62） |
| メトホルミン（単剤併用） | 1,700.9（309.21） | 3.00（1.50，4.00） | 10,690.3（1,710.52） | 5.37（3.86） |
平均値（標準偏差）、ただし、Tmaxは中央値（最小値，最大値）、n=32
16.2 吸収
健康成人（12例）にアログリプチン/メトホルミン塩酸塩として25mg/500mg配合錠を絶食下又は朝食開始30分後に単回経口投与した時、アログリプチンのCmax、AUC0-infは絶食下投与と比較して食後投与でそれぞれ12.5%増加、1.4%減少し、メトホルミンのCmax、AUC0-infは絶食下投与と比較して食後投与でそれぞれ14.1%減少、1.8%減少した4)。
16.3 分布
［14C］アログリプチンを0.01〜10μg/mLの濃度でヒト血漿に添加した時の蛋白結合率は、28.2〜38.4%であった（in vitro）5)。
16.4 代謝
アログリプチンはCYP2D6によりN-脱メチル化体の活性代謝物M-Ⅰに、また、N-アセチル化により非活性代謝物M-Ⅱに代謝されるが、M-Ⅰ及びM-ⅡのAUCはそれぞれ血漿中アログリプチンの1%未満及び6%未満であり、いずれも微量代謝物であった6),7)。 また、アログリプチンはCYP3A4/5に対して弱い阻害作用と弱い誘導作用を示したが、CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6を阻害せず、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19を誘導しなかった（in vitro）8)。 メトホルミンはヒト体内では代謝されず、また、チトクロームP450 1A2、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4に影響を与えなかった（in vitro）9)。
16.5 排泄
健康成人（12例）にアログリプチン/メトホルミン塩酸塩として25mg/500mg配合錠を絶食下又は朝食開始30分後に単回経口投与した時、投与72時間後までのアログリプチンの累積尿中排泄率は、それぞれ73.7%、74.5%であった。また、投与48時間後までのメトホルミンの累積尿中排泄率は、それぞれ50.6%、50.1%であった4)。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1腎機能障害患者
腎機能の程度が異なる成人にアログリプチンとして50mgを単回経口投与した時注1）のAUCは、年齢と性別を対応させた健康成人と比較して、中等度腎機能障害者（Ccr=30〜50mL/min、6例）では2.1倍、高度腎機能障害者（Ccr＜30mL/min、6例）では3.2倍、末期腎不全罹患者（6例）では3.8倍増加した。また、アログリプチンは血液透析3時間後に投与量の7.2%が除去された10)（外国人データ）。 注1）本剤はアログリプチンとして25mg/メトホルミン塩酸塩500mgの配合剤である。
- 16.6.2肝機能障害患者
中等度肝機能障害者（Child-Pugh注2）スコアが7〜9、8例）及び健康成人（8例）にアログリプチンとして25mgを単回経口投与した時、中等度肝機能障害者のCmax、AUCは、健康成人と比較してそれぞれ7.7%、10.1%減少した11)（外国人データ）。 注2）ビリルビン、アルブミン、PT又はINR、肝性脳症、腹水症の状態からスコア化する分類
- 16.6.3高齢者
健康な高齢者（65歳以上85歳以下、8例）及び非高齢者（20歳以上35歳以下、8例）にアログリプチンとして25mgを単回経口投与した時、高齢者のCmax、AUCは、非高齢者と比較してそれぞれ47.7%、30.3%増加した12)。
16.7 薬物相互作用
- 16.7.1アログリプチンとメトホルミン
健康成人（17例）にアログリプチンとして100mgを1日1回及びメトホルミン塩酸塩として1,000mgを1日2回6日間反復経口併用投与した時注1）（3×3クロスオーバー試験）、アログリプチンのCmax及びAUCに併用投与による影響はみられなかった。一方、メトホルミンのCmaxに影響はみられず、AUCは単独投与時に比較して18.9%増加した13)（外国人データ）。 注1）本剤はアログリプチンとして25mg/メトホルミン塩酸塩500mgの配合剤である。
- 16.7.2アログリプチンとその他の薬剤
アログリプチンとピオグリタゾン（CYP2C8基質）、ゲムフィブロジル（CYP2C8、CYP2C9阻害剤）、フルコナゾール（CYP2C9阻害剤）、ケトコナゾール（CYP3A4阻害剤）、シクロスポリン（P-糖蛋白阻害剤）、カフェイン（CYP1A2基質）、ワルファリン（CYP1A2基質、CYP2C9基質、CYP3A4基質）、グリベンクラミド（CYP2C9基質）、トルブタミド（CYP2C9基質）、デキストロメトルファン（CYP2D6基質）、ミダゾラム（CYP3A4基質）、アトルバスタチン（CYP3A4基質）、エチニルエストラジオール（CYP3A4基質）、ノルエチンドロン（CYP3A4基質）、フェキソフェナジン（P-糖蛋白基質）、ジゴキシン（P-糖蛋白基質、腎排泄）又はシメチジン（腎排泄）、ボグリボース注3）との薬物間相互作用を検討したが、いずれも併用投与の影響はみられなかった14),15),16),17),18),19),20),21),22),23),24)（外国人データ）。 注3）ボグリボースのみ日本人データ
-
16.7.3メトホルミンとその他の薬剤
-
(1)メトホルミンとシメチジン
健康成人（7例）にメトホルミン塩酸塩として250mgを1日1回及びシメチジンとして400mgを1日2回併用経口投与した時注1）、シメチジンの薬物動態には併用投与による影響がみられなかったが、メトホルミンのAUCが約50%増加した25)（外国人データ）。 注1）本剤はアログリプチンとして25mg/メトホルミン塩酸塩500mgの配合剤である。
- (2)メトホルミンとドルテグラビル
健康成人（30例）に対しメトホルミン塩酸塩とドルテグラビル50mg/日又は100mg/日を併用して反復経口投与した時注1）、メトホルミンのCmaxがそれぞれ66%及び111%上昇し、AUCがそれぞれ79%及び145%増加した26)。 注1）本剤はアログリプチンとして25mg/メトホルミン塩酸塩500mgの配合剤である。
- (3)メトホルミンとバンデタニブ
健康成人（13例）に対しメトホルミン塩酸塩とバンデタニブを併用して単回経口投与した時注1）、メトホルミンのCmax及びAUC0-∞がそれぞれ50%及び74%増加し、腎クリアランスが52%減少した27)。 注1）本剤はアログリプチンとして25mg/メトホルミン塩酸塩500mgの配合剤である。