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真菌感染症
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［適応菌種］ アスペルギルス属、カンジダ属、クリプトコックス属、ブラストミセス属、ヒストプラスマ属 ［適応症］ 真菌血症、呼吸器真菌症、消化器真菌症、尿路真菌症、真菌髄膜炎、口腔咽頭カンジダ症、食道カンジダ症、ブラストミセス症、ヒストプラスマ症
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好中球減少が予測される血液悪性腫瘍又は造血幹細胞移植患者における深在性真菌症の予防
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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**2.1ピモジド、キニジン、ベプリジル、トリアゾラム、シンバスタチン、アゼルニジピン、アゼルニジピン・オルメサルタン メドキソミル、ニソルジピン、エルゴタミン・カフェイン・イソプロピルアンチピリン、ジヒドロエルゴタミン、エルゴメトリン、メチルエルゴメトリン、バルデナフィル、エプレレノン、ブロナンセリン、シルデナフィル（レバチオ）、タダラフィル（アドシルカ）、スボレキサント、イブルチニブ、チカグレロル、ロミタピド、イバブラジン、ベネトクラクス（再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）の用量漸増期）、ルラシドン塩酸塩、アナモレリン塩酸塩、フィネレノン、ボクロスポリン、イサブコナゾニウム硫酸塩、アリスキレン、ダビガトラン、リバーロキサバンを投与中の患者
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2.2肝臓又は腎臓に障害のある患者で、コルヒチンを投与中の患者
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2.3本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者
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2.4重篤な肝疾患の現症、既往歴のある患者
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2.5妊婦又は妊娠している可能性のある女性
効能・効果
用法・用量
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〈真菌感染症〉
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真菌血症、呼吸器真菌症、消化器真菌症、尿路真菌症、真菌髄膜炎、ブラストミセス症、ヒストプラスマ症 通常、成人には20mL（イトラコナゾールとして200mg）を1日1回空腹時に経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。ただし、1回量の最大は20mL、1日量の最大は40mLとする。
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口腔咽頭カンジダ症、食道カンジダ症 通常、成人には20mL（イトラコナゾールとして200mg）を1日1回空腹時に経口投与する。
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〈好中球減少が予測される血液悪性腫瘍又は造血幹細胞移植患者における深在性真菌症の予防〉
通常、成人には20mL（イトラコナゾールとして200mg）を1日1回空腹時に経口投与する。なお、患者の状態などにより適宜増減する。ただし、1回量の最大は20mL、1日量の最大は40mLとする。
使用上の注意
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8.1本剤の投与に際しては、肝疾患の既往歴、薬物過敏症、アレルギー既往歴等について十分な問診を行い、これらの現症又は既往歴のある患者については、投与中止又は慎重投与について考慮すること。
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8.2本剤の高用量又は長期にわたる使用の場合には、血液検査、腎機能検査等を定期的に行うことが望ましい。
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8.3肝障害、胆汁うっ滞、黄疸があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査を行うことが望ましい。
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8.4本剤とワルファリンとの併用において、ワルファリンの作用が増強し、著しいINR上昇を来した症例が報告されている。本剤投与開始にあたっては、あらかじめワルファリン服用の有無を確認し、ワルファリンと併用する場合は、プロトロンビン時間測定及びトロンボテストの回数を増やすなど慎重に投与すること。
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8.5本剤はイトリゾールカプセル50と生物学的に同等ではなく、バイオアベイラビリティが向上しているため、イトリゾールカプセル50から本剤に切り替える際には、イトラコナゾールの血中濃度（AUC、Cmax）の上昇による副作用の発現に注意すること。
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8.6添加剤であるヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンに起因する胃腸障害（下痢、軟便等）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。
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8.7添加剤であるヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンは浸透圧性腎症を引き起こす可能性があることが知られているため、高用量又は長期にわたる使用の場合には、血清クレアチニン値を測定するなど観察を十分に行い、腎機能障害がみられた場合には他の抗真菌剤への切り替えも考慮すること。
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8.8本剤で効果が認められない場合は、漫然と投与を継続しないこと。
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8.9低カリウム血症があらわれることがあるので、定期的に血中電解質検査を行うこと。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
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9.1.1薬物過敏症の既往歴、アレルギー既往歴のある患者（ただし、本剤に対して過敏症の既往歴のある患者には投与しないこと）
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9.1.2うっ血性心不全又はその既往歴のある患者
うっ血性心不全の悪化又は再発を来すおそれがある。虚血性心疾患、基礎心疾患（弁膜症等）、慢性閉塞性肺疾患、腎不全、その他の浮腫性疾患等うっ血性心不全を起こすおそれのある患者に対して本剤を投与する場合には、その危険性について十分に説明するとともに、下肢浮腫、呼吸困難等の異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
9.2 腎機能障害患者
- 9.2.1腎機能障害のある患者で、コルヒチンを投与中の患者
投与しないこと。
- 9.2.2腎機能障害のある患者（コルヒチンを投与中の患者を除く）
本剤及び代謝物等の排泄が遅延し、副作用があらわれやすくなるおそれがある。
9.3 肝機能障害患者
- 9.3.1重篤な肝疾患の現症、既往歴のある患者
投与しないこと。不可逆的な肝障害におちいるおそれがある。
- 9.3.2肝機能障害のある患者で、コルヒチンを投与中の患者
投与しないこと。
- 9.3.3肝機能障害のある患者（コルヒチンを投与中の患者又は重篤な肝疾患のある患者を除く）
肝障害を悪化させるおそれがある。
9.4 生殖能を有する者
妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は、適切な避妊を行うよう指導すること。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（ラット1)、マウス）で催奇形性が報告されている。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒトで母乳中へ移行することが報告されている2)。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
消化器症状等副作用があらわれた場合は減量又は休薬するなど慎重に投与すること。高齢者では生理機能が低下していることが多く、副作用があらわれやすい。
相互作用
- 本剤は、主に肝チトクロームP450 3A4（CYP3A4）によって代謝される。また、本剤は、CYP3A4及びP糖蛋白に対して阻害作用を示す。他の薬剤との相互作用はすべての薬剤との組み合わせについて検討されているわけではなく、下表における併用薬剤は包括的なものではない。そのため、他剤による治療中に新たに本剤を併用したり、本剤による治療中に新たに他の薬剤を併用する場合には、併用薬剤の添付文書情報（代謝経路、相互作用経路、潜在的リスク及び併用時の具体的な対処方法等）を確認するとともに患者の状態を十分に観察し、慎重に投与すること。また、本剤空腹時投与のバイオアベイラビリティは、同用量のイトラコナゾールカプセル剤食直後投与時に比べて高くなると考えられるので、カプセル剤と同用量の本剤を投与する場合には薬物相互作用の増強の可能性を考慮し、慎重に投与すること。本剤投与終了後の血漿中薬物濃度は、本剤の投与量及び投与期間に応じて徐々に低下するため、本剤によって代謝が影響される薬剤の投与開始に際しては患者の状態を十分に観察し、慎重に投与すること。
10.1 併用禁忌(併用しないこと)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| **ピモジド キニジン3),4) ベプリジル5) • ベプリコール |
これらの薬剤の血中濃度上昇により、QT延長が発現する可能性がある。 | 本剤のCYP3A4に対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される。 |
| トリアゾラム6) • ハルシオン |
トリアゾラムの血中濃度上昇、作用の増強、作用時間の延長があらわれることがある。 | 本剤のCYP3A4に対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される。 |
| シンバスタチン7) • リポバス |
シンバスタチンの血中濃度上昇により、横紋筋融解症があらわれやすくなる。 | 本剤のCYP3A4に対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される。 |
| アゼルニジピン • カルブロックアゼルニジピン・オルメサルタン メドキソミル • レザルタス配合錠ニソルジピン8) |
これらの薬剤の血中濃度を上昇させることがある。 | 本剤のCYP3A4に対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される。 |
| エルゴタミン・カフェイン・イソプロピルアンチピリン • クリアミン配合錠ジヒドロエルゴタミン エルゴメトリン メチルエルゴメトリン • パルタンM |
これらの薬剤の血中濃度上昇により、血管攣縮等の副作用が発現するおそれがある。 | 本剤のCYP3A4に対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される。 |
| バルデナフィル • レビトラ |
バルデナフィルのAUCが増加しCmaxが上昇するとの報告がある。 | 本剤のCYP3A4に対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される。 |
| エプレレノン9) • セララ |
エプレレノンの血中濃度を上昇させるおそれがある。 | 本剤のCYP3A4に対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される。 |
| ブロナンセリン • ロナセン |
ブロナンセリンの血中濃度が上昇し、作用が増強するおそれがある。 | 本剤のCYP3A4に対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される。 |
| シルデナフィル10) • レバチオ |
シルデナフィルの血中濃度を上昇させるおそれがある（シルデナフィルとリトナビルの併用により、シルデナフィルのCmax及びAUCがそれぞれ3.9倍及び10.5倍に増加したとの報告がある）。 | 本剤のCYP3A4に対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される。 |
| タダラフィル • アドシルカ |
タダラフィルの血中濃度を上昇させるおそれがある（タダラフィルとケトコナゾールの併用により、タダラフィルのAUC及びCmaxがそれぞれ312%及び22%増加したとの報告がある）。 | 本剤のCYP3A4に対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される。 |
| スボレキサント • ベルソムラ |
スボレキサントの作用を著しく増強させるおそれがある。 | 本剤のCYP3A4に対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される。 |
| イブルチニブ • イムブルビカ |
イブルチニブの血中濃度が上昇し、副作用が増強されるおそれがある。 | 本剤のCYP3A4に対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される。 |
| チカグレロル • ブリリンタ |
チカグレロルの血中濃度が上昇し、出血の危険性が増大するおそれがある。 | 本剤のCYP3A4に対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される。 |
| ロミタピド • ジャクスタピッド |
ロミタピドの血中濃度が著しく上昇するおそれがある。 | 本剤のCYP3A4に対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される。 |
| イバブラジン • コララン |
イバブラジンの血中濃度が上昇し、過度の徐脈があらわれることがある。 | 本剤のCYP3A4に対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される。 |
| ベネトクラクス（再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）の用量漸増期） • ベネクレクスタ |
ベネトクラクスの血中濃度が上昇し、腫瘍崩壊症候群の発現が増強する可能性がある。 | 本剤のCYP3A4に対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される。 |
| ルラシドン塩酸塩 • ラツーダ |
ルラシドン塩酸塩の血中濃度が上昇し、作用が増強するおそれがある。 | 本剤のCYP3A4に対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される。 |
| アナモレリン塩酸塩 • エドルミズ |
アナモレリン塩酸塩の血中濃度が上昇し、副作用の発現が増強するおそれがある。 | 本剤のCYP3A4に対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される。 |
| フィネレノン • ケレンディア |
フィネレノンの血中濃度が著しく上昇するおそれがある。 | 本剤のCYP3A4に対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される。 |
| ** ボクロスポリン • ルプキネス |
ボクロスポリンの血中濃度が上昇し、作用が増強するおそれがある。 | 本剤のCYP3A4に対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される。 |
| イサブコナゾニウム硫酸塩 • クレセンバ |
イサブコナゾールの血中濃度が上昇し、作用が増強するおそれがある。 | 本剤のCYP3A4に対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される。 |
| アリスキレン11) • ラジレス |
イトラコナゾールカプセルの併用投与（空腹時）により、アリスキレンのCmax及びAUCがそれぞれ約5.8倍及び約6.5倍に上昇したとの報告がある。 | 本剤のP糖蛋白阻害作用により、アリスキレンの排泄が阻害されると考えられる。 |
| ダビガトラン • プラザキサ |
ダビガトランの血中濃度が上昇し、出血の危険性が増大することがある。 | 本剤のP糖蛋白阻害作用により、ダビガトランの排泄が阻害されると考えられる。 |
| リバーロキサバン • イグザレルト |
リバーロキサバンの血中濃度が上昇し、出血の危険性が増大するおそれがある（リバーロキサバンとケトコナゾールの併用により、リバーロキサバンのAUC及びCmaxがそれぞれ158%及び72%増加したとの報告がある）。 | 本剤のCYP3A4及びP糖蛋白阻害作用により、リバーロキサバンの代謝及び排泄が阻害され、抗凝固作用が増強されると考えられる。 |
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| アトルバスタチン12) | アトルバスタチンの血中濃度を上昇させることがあり、横紋筋融解症があらわれやすくなる。必要に応じてアトルバスタチンの投与量を減量するなど用量に注意すること。 | 本剤のCYP3A4に対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される。 |
| ビンカアルカロイド系 抗悪性腫瘍剤 • ビンクリスチン13) ビンブラスチン等 |
これらの薬剤の血中濃度を上昇させることがあり、ビンカアルカロイド系抗悪性腫瘍剤の副作用が増強されることがある。必要に応じてこれらの薬剤の投与量を減量するなど用量に注意すること。 | 本剤のCYP3A4に対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される。 |
| メチルプレドニゾロン14) デキサメタゾン15) ブデソニド16) |
これらの薬剤の血中濃度を上昇させることがあり、これらの薬剤の副作用が増強されることがある。必要に応じてこれらの薬剤の投与量を減量するなど用量に注意すること。 | 本剤のCYP3A4に対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される。 |
| コルヒチン |
コルヒチンの血中濃度を上昇させることがあり、コルヒチンの作用が増強されることがある。必要に応じてコルヒチンの投与量を減量するなど用量に注意すること。 | 本剤のCYP3A4に対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される。 |
| ジソピラミド | ジソピラミドの血中濃度上昇により、QT延長が発現する可能性がある。必要に応じてジソピラミドの投与量を減量するなど用量に注意すること。 | 本剤のCYP3A4に対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される。 |
| ベンゾジアゼピン系薬剤 • ミダゾラム17) ブロチゾラム アルプラゾラム18) |
これらの薬剤の血中濃度を上昇させることがある。必要に応じてこれらの薬剤の投与量を減量するなど用量に注意すること。 | 本剤のCYP3A4に対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される。 |
| 抗精神病薬 • ハロペリドール アリピプラゾール19) ペロスピロン20) クエチアピン |
• 本剤とアリピプラゾールの併用により、アリピプラゾールのCmax、AUC、t1/2がそれぞれ19.4%、48.0%、18.6%増加したとの報告がある。 • 本剤とペロスピロンの併用により、ペロスピロンのCmax及びAUCがそれぞれ5.7倍及び6.8倍増加したとの報告がある。 |
本剤のCYP3A4に対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される。 |
| 免疫抑制剤 • シクロスポリン タクロリムス水和物 |
本剤のCYP3A4に対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される。 | |
| 抗悪性腫瘍剤 • ドセタキセル水和物21) エベロリムス テムシロリムス ゲフィチニブ ダサチニブ エルロチニブ ラパチニブ ボルテゾミブ イマチニブ スニチニブ • ボスチニブ • カバジタキセル • セリチニブ • クリゾチニブ • シロリムス（錠） • パノビノスタット • ポナチニブ • ルキソリチニブ • アパルタミド • トレチノイン（カプセル） • ペミガチニブ • エヌトレクチニブ |
• クリゾチニブ反復投与時に本剤を併用投与したとき、クリゾチニブの定常状態におけるAUCtau及びCmaxは単独投与と比べそれぞれ57%及び33%増加した。 | 本剤のCYP3A4に対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される。 |
| オピオイド系鎮痛剤 • フェンタニル オキシコドン22) メサドン |
• 本剤とオキシコドンの併用により、オキシコドンのクリアランスが32%減少し、AUCが51%増加したとの報告がある（オキシコドン注射剤）。また、オキシコドンのAUCが144%上昇したとの報告がある（オキシコドン経口剤）。 | 本剤のCYP3A4に対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される。 |
| **ブプレノルフィン セレギリン ガランタミン トルバプタン エレトリプタン サルメテロール シクレソニド フルチカゾン アプレピタント イミダフェナシン23) ソリフェナシン トルテロジン シロスタゾール シナカルセト エバスチン ダルナビル マラビロク オキシブチニン ドンペリドン シロドシン キニーネ ゾピクロン グアンファシン ジエノゲスト |
• トルバプタンとの併用が避けられない場合は、トルバプタンの減量あるいは、低用量から開始するなど用量に注意すること。 • 本剤とイミダフェナシンの併用により、イミダフェナシンのCmax及びAUCがそれぞれ1.32倍及び1.78倍増加したとの報告がある。 |
本剤のCYP3A4に対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される。 |
| シルデナフィル • バイアグラ |
シルデナフィルとエリスロマイシンの併用によりシルデナフィルのCmax、AUCの増加が認められたとの報告がある。必要に応じてシルデナフィルの投与量を減量するなど用量に注意すること。 | 本剤のCYP3A4に対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される。 |
| タダラフィル • シアリス ザルティア |
タダラフィルの血中濃度を上昇させるおそれがある（タダラフィルとケトコナゾールの併用により、タダラフィルのAUC及びCmaxがそれぞれ312%及び22%増加したとの報告がある）。必要に応じてタダラフィルの投与量を減量するなど用量に注意すること。 | 本剤のCYP3A4に対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される。 |
| ワルファリン24) | ワルファリンの作用が増強し、著しいINR上昇があらわれることがある。必要に応じてワルファリンの投与量を減量するなど用量に注意すること。 | 本剤のCYP3A4に対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される。 |
| アキシチニブ | アキシチニブの血中濃度が上昇し、副作用の発現頻度及び重症度が増加するおそれがある。やむを得ず併用する際にはアキシチニブの減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分注意すること。 | 本剤のCYP3A4に対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される。 |
| フェソテロジン | 活性代謝物5-HMTの血漿中濃度の上昇に伴い効果や副作用の増強が予想される。必要に応じてフェソテロジンの投与量を減量するなど用量に注意すること。 | 本剤のCYP3A4に対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される。 |
| ボセンタン | ボセンタンの血中濃度が上昇し、ボセンタンの副作用が発現しやすくなるおそれがある。必要に応じてボセンタンの投与量を減量するなど用量に注意すること。 | 本剤のCYP3A4に対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される。 |
| アルテメテル・ルメファントリン | アルテメテル及びルメファントリンの血中濃度が上昇し、QT延長が起こるおそれがある。必要に応じてアルテメテル・ルメファントリンの投与量を減量するなど用量に注意すること。 | 本剤のCYP3A4に対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される。 |
| デソゲストレル・エチニルエストラジオール | これらの薬剤の血中濃度を上昇させることがある。必要に応じてデソゲストレル・エチニルエストラジオールの投与量を減量するなど用量に注意すること。 | 本剤のCYP3A4に対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される。 |
| ベネトクラクス（再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）の維持投与期、急性骨髄性白血病） | ベネトクラクスの血中濃度が上昇し、副作用が増強する可能性があるので、ベネトクラクスを減量するとともに患者の状態を慎重に観察すること。 | 本剤のCYP3A4に対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される。 |
| ジヒドロピリジン系Ca拮抗剤 • ニフェジピン25) • ニルバジピン • フェロジピン26)等ベラパミル27) |
これらの薬剤の血中濃度を上昇させることがある。また、心機能が低下する可能性がある。必要に応じてこれらの薬剤の投与量を減量するなど用量に注意すること。 | 本剤のCYP3A4に対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される。また、両剤の心抑制作用が増強する可能性がある。 |
| イリノテカン | イリノテカンの活性代謝物の血中濃度が上昇することがある。必要に応じてイリノテカンの投与量を減量するなど用量に注意すること。 | 本剤のCYP3A4阻害作用により、イリノテカンの活性代謝物の無毒化が阻害されると考えられる。 |
| バルベナジン | バルベナジン及び活性代謝物の血漿中濃度が上昇するおそれがある。バルベナジンの作用が増強することで副作用があらわれるおそれがあるため、観察を十分に行うこと。本剤を併用する場合にはバルベナジンの増量はしないこと。 | 本剤のCYP3A阻害作用により、バルベナジン及び活性代謝物の代謝が阻害されると考えられる。 |
| ニロチニブ | ニロチニブの血中濃度が上昇し、QT延長があらわれることがある。必要に応じてニロチニブの投与量を減量するなど用量に注意すること。 | 本剤のCYP3A4及びP糖蛋白阻害作用により、ニロチニブの代謝及び排泄が阻害されると考えられる。 |
| アピキサバン | アピキサバンの血中濃度を上昇させることがある。必要に応じてアピキサバンの投与量を減量するなど用量に注意すること。 | 本剤のCYP3A4及びP糖蛋白阻害作用により、アピキサバンの代謝及び排泄が阻害されると考えられる。 |
| エドキサバン | エドキサバンの血中濃度を上昇させ、出血の危険性を増大させるおそれがある。必要に応じてエドキサバンの投与量を減量するなど用量に注意すること。 | 本剤のP糖蛋白阻害作用により、エドキサバンのバイオアベイラビリティを上昇させると考えられる。 |
| **タラゾパリブ | タラゾパリブの副作用が増強されるおそれがあるので、本剤との併用は可能な限り避けること。やむを得ず併用する場合には、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。 | 本剤のP糖蛋白阻害作用により、タラゾパリブの血中濃度が上昇する可能性がある。 |
| ジゴキシン28) ブスルファン29) |
これらの薬剤の血中濃度を上昇させることがある。 本剤とブスルファンの併用により、ブスルファンのクリアランスが20%減少したとの報告がある。必要に応じてこれらの薬剤の投与量を減量するなど用量に注意すること。 |
機序不明 |
| ロペラミド | ロペラミドの血中濃度が上昇することがある。必要に応じてロペラミドの投与量を減量するなど用量に注意すること。 | 本剤のCYP3A4及びP糖蛋白阻害作用により、ロペラミドの代謝及び排泄が阻害されると考えられる。 |
| クラリスロマイシン30) リトナビル ホスアンプレナビル/リトナビル エリスロマイシン シプロフロキサシン31) |
本剤の血中濃度が上昇することがある。 本剤とシプロフロキサシンの併用により、イトラコナゾールのCmax及びAUCがそれぞれ53.13%及び82.46%増加したとの報告がある。必要に応じて本剤の投与量を減量するなど用量に注意すること。 |
これらの薬剤のCYP3A4に対する阻害作用により、本剤の代謝が阻害される。 |
| ダルナビル/リトナビル | 本剤又はダルナビルの血中濃度が上昇する可能性がある（ダルナビル/リトナビルとケトコナゾールの併用により、ダルナビルとケトコナゾールの血中濃度の上昇が認められたとの報告がある）。必要に応じて本剤又はこれらの薬剤の投与量を調節するなど用量に注意すること。 | 本剤及びこれらの薬剤のCYP3A4に対する阻害作用により、血中濃度の変化が起こる場合がある。 |
| エルビテグラビル・コビシスタット・エムトリシタビン・テノホビル アラフェナミドフマル酸塩 エルビテグラビル・コビシスタット・エムトリシタビン・テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩 |
本剤、エルビテグラビル及びコビシスタットの血中濃度が上昇する可能性がある。必要に応じて本剤又はこれらの薬剤の投与量を調節するなど用量に注意すること。 | 本剤及びコビシスタットのCYP3A等阻害作用により、相互に代謝が阻害される。 |
| ダルナビル エタノール付加物・コビシスタット | 本剤、ダルナビル又はコビシスタットの血中濃度が上昇する可能性がある。必要に応じて本剤又はダルナビル エタノール付加物・コビシスタットの投与量を調節するなど用量に注意すること。 | 本剤とダルナビル及びコビシスタットのCYP3A阻害作用により、相互に代謝が阻害される。 |
| ダルナビル エタノール付加物・コビシスタット・エムトリシタビン・テノホビル アラフェナミドフマル酸塩 | 本剤、ダルナビル、コビシスタット又はテノホビル アラフェナミドの血中濃度が上昇する可能性がある。必要に応じて本剤又はダルナビル エタノール付加物・コビシスタット・エムトリシタビン・テノホビル アラフェナミドフマル酸塩の投与量を調節するなど用量に注意すること。 | 本剤とダルナビル、コビシスタット及びテノホビル アラフェナミドのCYP3A及びP糖蛋白阻害作用により、相互に代謝が阻害される。 |
| カルバマゼピン32),33) エトラビリン リファブチン |
本剤の血中濃度が低下することがある。また、これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある。必要に応じて本剤又はこれらの薬剤の投与量を調節するなど用量に注意すること。 | これらの薬剤の肝薬物代謝酵素誘導により、本剤の肝代謝が促進される。また、本剤のCYP3A4に対する阻害作用によりこれらの薬剤の代謝が阻害される。 |
| リファンピシン フェニトイン イソニアジド34) フェノバルビタール エファビレンツ ネビラピン35) |
本剤の血中濃度が低下することがある。 本剤とネビラピンの併用により、本剤のCmax、AUC及びt1/2がそれぞれ38%、61%及び31%減少したとの報告がある。必要に応じて本剤の投与量、両剤の投与間隔を調節するなど注意すること。 |
これらの薬剤の肝薬物代謝酵素誘導により、本剤の肝代謝が促進される。 |
| メロキシカム36) | 本剤とメロキシカムの併用により、メロキシカムのCmax及びAUCがそれぞれ64%及び37%減少したとの報告がある。必要に応じてメロキシカムの投与量を調節するなど用量に注意すること。 | 本剤がメロキシカムの消化管からの吸収を抑制すると考えられる。 |
| **リオシグアト | リオシグアトの血中濃度を上昇させるおそれがある（リオシグアトとケトコナゾールの併用により、リオシグアトのAUC及びCmaxがそれぞれ150%及び46％増加、また、消失半減期が延長したとの報告がある）。本剤との併用が必要な場合は、患者の状態に注意し、必要に応じてリオシグアトの減量を考慮すること。 | 本剤のCYP1A1及びCYP3A4阻害作用により、リオシグアトのクリアランスが低下することが考えられる。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| ALP増加 | 頻度不明 |
| ALT増加 | 頻度不明 |
| AST増加 | 頻度不明 |
| BUN上昇 | 頻度不明 |
| CK増加 | 頻度不明 |
| CRP増加 | 頻度不明 |
| LAP増加 | 頻度不明 |
| LDH増加 | 頻度不明 |
| β-NアセチルDグルコサミニダーゼ増加 | 5%以上 |
| γ-GTP増加 | 頻度不明 |
| うつ病 | 頻度不明 |
| おくび | 頻度不明 |
| そう痒症 | 頻度不明 |
| ヘマトクリット減少 | 頻度不明 |
| ヘモグロビン減少 | 頻度不明 |
| ほてり | 頻度不明 |
| めまい | 頻度不明 |
| 上腹部痛 | 頻度不明 |
| 下痢・軟便（26.1%） | 5%以上 |
| 不安 | 頻度不明 |
| 不整脈 | 頻度不明 |
| 不眠 | 頻度不明 |
| 低血圧 | 頻度不明 |
| 体重増加 | 頻度不明 |
| 便秘 | 頻度不明 |
| 倦怠感 | 頻度不明 |
| 傾眠 | 頻度不明 |
| 光線過敏性反応 | 頻度不明 |
| 勃起不全 | 頻度不明 |
| 動悸 | 頻度不明 |
| 口内炎 | 頻度不明 |
| 口腔内痛 | 頻度不明 |
| 味覚異常 | 頻度不明 |
| 呼吸困難 | 頻度不明 |
| 咳嗽 | 頻度不明 |
| 咽喉頭疼痛 | 頻度不明 |
| 嘔吐 | 頻度不明 |
| 多汗症 | 頻度不明 |
| 多汗症 | 頻度不明 |
| 失神 | 頻度不明 |
| 好中球減少 | 頻度不明 |
| 好酸球増多 | 頻度不明 |
| 尿中α1ミクログロブリン増加 | 5%以上 |
| 尿円柱 | 頻度不明 |
| 尿失禁 | 頻度不明 |
| 尿検査異常 | 頻度不明 |
| 尿検査異常） | 5%以上 |
| 尿糖陽性 | 頻度不明 |
| 尿量減少 | 頻度不明 |
| 徐脈 | 頻度不明 |
| 心室性期外収縮 | 頻度不明 |
| 心電図異常 | 頻度不明 |
| 悪寒 | 頻度不明 |
| 悪心 | 5%以上 |
| 感覚鈍麻 | 頻度不明 |
| 房室ブロック | 頻度不明 |
| 振戦 | 頻度不明 |
| 月経異常 | 頻度不明 |
| 末梢性浮腫 | 頻度不明 |
| 末梢神経障害 | 頻度不明 |
| 歯周炎 | 頻度不明 |
| 浮腫 | 頻度不明 |
| 消化不良 | 頻度不明 |
| 湿疹 | 頻度不明 |
| 潮紅 | 頻度不明 |
| 無力症 | 頻度不明 |
| 狭心症発作 | 頻度不明 |
| 異常感 | 頻度不明 |
| 発声障害 | 頻度不明 |
| 発熱 | 頻度不明 |
| 発疹 | 頻度不明 |
| 白血球増多 | 頻度不明 |
| 白血球減少 | 頻度不明 |
| 白血球破砕性血管炎 | 頻度不明 |
| 皮膚乾燥 | 頻度不明 |
| 皮膚腫脹 | 頻度不明 |
| 皮膚障害 | 頻度不明 |
| 眠気 | 頻度不明 |
| 筋痛 | 頻度不明 |
| 筋硬直 | 頻度不明 |
| 紅斑 | 頻度不明 |
| 紅斑性発疹 | 頻度不明 |
| 総コレステロール増加 | 頻度不明 |
| 総蛋白増加 | 頻度不明 |
| 耳鳴 | 頻度不明 |
| 肝機能異常 | 頻度不明 |
| 肩こり | 頻度不明 |
| 胃十二指腸潰瘍 | 頻度不明 |
| 胃炎 | 頻度不明 |
| 胸痛 | 頻度不明 |
| 脱毛 | 頻度不明 |
| 脱水 | 頻度不明 |
| 腎尿細管障害 | 頻度不明 |
| 腎機能検査値異常（尿中β2ミクログロブリン増加 | 5%以上 |
| 腎障害 | 頻度不明 |
| 腫脹 | 頻度不明 |
| 腹痛 | 頻度不明 |
| 腹部不快感 | 頻度不明 |
| 腹部腰背部痛 | 頻度不明 |
| 腹部膨満 | 頻度不明 |
| 自傷 | 頻度不明 |
| 舌炎 | 頻度不明 |
| 蕁麻疹 | 頻度不明 |
| 蛋白尿 | 頻度不明 |
| 血中アミラーゼ増加 | 頻度不明 |
| 血中コレステロール減少 | 頻度不明 |
| 血中ナトリウム減少 | 頻度不明 |
| 血中リン増加 | 頻度不明 |
| 血圧上昇 | 頻度不明 |
| 血小板減少 | 頻度不明 |
| 血尿 | 頻度不明 |
| 血清カリウム上昇 | 頻度不明 |
| 血清尿酸上昇 | 頻度不明 |
| 血清病 | 頻度不明 |
| 血管浮腫 | 頻度不明 |
| 血管障害 | 頻度不明 |
| 複視を含む） | 頻度不明 |
| 視覚障害（霧視 | 頻度不明 |
| 貧血 | 頻度不明 |
| 赤血球数減少 | 頻度不明 |
| 錯乱状態 | 頻度不明 |
| 錯感覚 | 頻度不明 |
| 関節痛 | 頻度不明 |
| 難聴 | 頻度不明 |
| 頭痛 | 頻度不明 |
| 頻尿 | 頻度不明 |
| 頻脈 | 頻度不明 |
| 顆粒球減少 | 頻度不明 |
| 顔面浮腫 | 頻度不明 |
| 食欲不振 | 頻度不明 |
| 食道炎 | 頻度不明 |
| 高トリグリセリド血症 | 頻度不明 |
| 高ビリルビン血症 | 頻度不明 |
| 高血圧 | 頻度不明 |
| 高血糖 | 頻度不明 |
| 鼻炎 | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
真菌のチトクロームP450に特異的に作用して、真菌の細胞膜の主要構成脂質であるエルゴステロールの生合成を阻害する。イトラコナゾールは哺乳類由来のチトクロームP450には影響が少なかった56)。
18.2 抗真菌作用
-
18.2.1カンジダ属に対してin vitroで強い抗真菌活性を示した57),58),59),60)。
-
18.2.2持続的抗真菌活性（post-antifungal effect）を検討するためにCandida albicansに薬剤を一定時間曝露し洗浄除去処理したところ、イトラコナゾールは薬剤除去後も作用が持続することが示された61)（in vitro）。
-
18.2.3実験的な免疫不全マウスにおける口腔カンジダ症並びにマウス、モルモットの実験的な免疫不全動物における消化管カンジダ症に対して高い有効性を示した60),62),63),64)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1単回投与
健康成人男性を対象に、イトラコナゾール内用液をイトラコナゾールとして100及び200mgを空腹時に単回経口投与したとき、血漿中未変化体及び主活性代謝物ヒドロキシイトラコナゾールの薬物動態パラメータは以下のとおりであった40)。
| 用量 | 対象 | Cmax （ng/mL） |
Tmax （hr） |
AUC （ng・hr/mL） |
t1/2 （hr） |
|---|---|---|---|---|---|
| 100mg （n=6） |
未変化体 主活性代謝物 |
309.9±43.8 539.5±67.5 |
1.8±0.4 2.5±0.8 |
2,842.7±703.3 7,055.1±1,718.2 |
24.1±9.6 7.7±1.8 |
| 200mg （n=6） |
未変化体 主活性代謝物 |
688.3±163.8 1,002.3±203.1 |
2.2±0.4 3.0±1.1 |
7,914.3±1,874.7 19,073.7±3,732.6 |
26.3±5.2 8.3±1.4 |
-
16.1.2反復投与
-
(1)健康成人男性を対象に、イトラコナゾール内用液をイトラコナゾールとして100mg及び200mgを空腹時に1日1回、12日間反復経口投与したとき、各投与群における未変化体及びヒドロキシイトラコナゾールはいずれも投与期間中に定常状態に達した。また、最終投与後の未変化体及びヒドロキシイトラコナゾールのCmaxは、ほぼ投与量に比例して増加したが、最終投与後の未変化体及びヒドロキシイトラコナゾールのt1/2は単回投与時よりも延長した。また、AUC（0→24）は用量比を上回る増加（2.5倍及び2.3倍）を示し、肝代謝の飽和に起因すると考えられる非線形性が認められた41)。
| 用量 | 対象 | 投与日 | Cmax （ng/mL） |
Tmax （hr） |
AUC（0→24） （ng・hr/mL） |
t1/2 （hr） |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 100mg （n=7） |
未変化体 | 1日目 | 296.5±67.8 | 1.7±0.5 | 2,004.9±456.0 | － |
| 最終日 | 1,028.0±98.8 | 1.9±0.7 | 12,248.3±2,076.0 | 28.1±10.4 | ||
| 主活性代謝物 | 1日目 | 511.5±45.5 | 2.1±0.4 | 6,267.0±1,162.7 | － | |
| 最終日 | 1,298.1±186.1 | 3.6±0.5 | 25,998.9±4,665.1 | 19.0±8.2 | ||
| 200mg （n=7） |
未変化体 | 1日目 | 738.0±174.4 | 1.7±0.8 | 4,932.0±1,069.3 | － |
| 最終日 | 2,503.7±537.1 | 2.1±1.1 | 31,169.1±7,527.8 | 39.0±5.6 | ||
| 主活性代謝物 | 1日目 | 914.8±102.0 | 2.6±1.0 | 13,359.0±2,358.0 | － | |
| 最終日 | 2,851.7±692.6 | 3.0±1.0 | 59,652.5±14,939.6 | 37.6±12.1 |
- (2)日本人患者（深在性真菌症患者及び真菌感染が疑われる発熱性好中球減少症患者注1））を対象にイトラコナゾール内用液をイトラコナゾールとして200mg 1日1回投与したとき、血漿中未変化体のトラフ濃度（推定値の平均値）は日本人患者にイトラコナゾール内用液をイトラコナゾールとして2.5mg/kg 1日2回投与注2）したときと比べ低値を示したが、その分布範囲に大きな差はなく、外国人の重度好中球減少症を有する血液悪性疾患患者を対象にイトラコナゾール内用液をイトラコナゾールとして2.5mg/kg 1日2回投与したときの血漿中未変化体のトラフ濃度（実測値）と同程度又は高値を示すと考えられた42)。
注1）真菌感染が疑われる発熱性好中球減少症は国内承認外 注2）本剤の承認された用法及び用量は、「通常、成人には20mL（イトラコナゾールとして200mg）を1日1回空腹時に経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。ただし、1回量の最大は20mL、1日量の最大は40mLとする。」である。
- 16.1.3生物学的同等性試験
イトラコナゾール内用液1%「VTRS」とイトリゾール内用液1%を、クロスオーバー法によりそれぞれ20mL（イトラコナゾールとして200mg）健康成人男子に絶食時単回経口投与して血漿中イトラコナゾール濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された43)。
| 判定パラメータ | 参考パラメータ | |||
|---|---|---|---|---|
| AUCt （ng・hr/mL） |
Cmax （ng/mL） |
Tmax （hr） |
T1/2 （hr） |
|
| イトラコナゾール内用液1%「VTRS」 | 9537.08±2893.35 | 1017.73±395.85 | 1.9±0.5 | 24.20±4.97 |
| イトリゾール内用液1% | 9110.00±3257.85 | 1036.96±344.57 | 1.7±0.6 | 25.20±6.03 |
（平均値±標準偏差、n=18）
血漿中イトラコナゾールの濃度推移
血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
16.2 吸収
- 16.2.1製剤間のバイオアベイラビリティ
健康成人男性を対象に、イトラコナゾール内用液（空腹時）又はイトラコナゾールカプセル剤（食直後）をイトラコナゾールとして100及び200mgを単回経口投与した試験の成績を比較した結果、イトラコナゾール内用液のバイオアベイラビリティはイトラコナゾールカプセル剤と比べ高値を示した40),44),45)。
| パラメータ | 対象 | 100mg | 200mg | ||
|---|---|---|---|---|---|
| イトラコナゾール内用液 （n=6） |
イトラコナゾールカプセル剤 （n=5） |
イトラコナゾール内用液 （n=6） |
イトラコナゾールカプセル剤 （n=5） |
||
| Cmax （ng/mL） |
未変化体 主活性代謝物 |
309.9±43.8 539.5±67.5 |
132.2±80.7 267.4±71.4 |
688.3±163.8 1,002.3±203.1 |
215.6±58.1 678.6±62.4 |
| Tmax （hr） |
未変化体 主活性代謝物 |
1.8±0.4 2.5±0.8 |
4.8±1.8 6.0±1.4 |
2.2±0.4 3.0±1.1 |
4.4±0.9 5.2±1.8 |
| AUC （ng・hr/mL） |
未変化体 主活性代謝物 |
2,842.7±703.3 7,055.1±1,718.2 |
2,221±1,141 6,772±3,221 |
7,914.3±1,874.7 19,073.7±3,732.6 |
4,142±1,272 15,028±2,524 |
| t1/2 （hr） |
未変化体 主活性代謝物 |
24.1±9.6 7.7±1.8 |
24.9±7.7 17.4±11.2 |
26.3±5.2 8.3±1.4 |
27.9±9.9 9.5±2.1 |
- 16.2.2食事の影響
イトラコナゾール内用液を空腹時に単回経口投与したとき、食直後投与よりも未変化体及びヒドロキシイトラコナゾールのTmaxの短縮（約0.5倍）、Cmaxの上昇（1.7倍及び1.6倍）及びAUCの増加（1.1倍及び1.2倍）が認められた40)。
16.3 分布
- 16.3.1体組織への分布
イトラコナゾール200mg経口投与後の肺、腎、肝、皮膚等の組織内濃度は血漿中濃度よりも高かった46)（外国人データ）。
- 16.3.2乳汁移行性
健康女性のデータでは、授乳婦にイトラコナゾール1回200mgを1日2回経口投与したとき、乳汁中に未変化体が検出された2)。
- 16.3.3血漿蛋白結合率
99.8%47)（in vitro、平衡透析法）
16.4 代謝
ヒトにイトラコナゾールを経口投与したとき、肝臓で主に代謝され、主な代謝物はヒドロキシイトラコナゾールである48)。 初回通過効果：あり49) 代謝物の活性の有無：ヒドロキシイトラコナゾール（主活性代謝物）は、未変化体と比較してほぼ同等の抗真菌活性を示す50)。 代謝酵素（チトクロームP450）の分子種：CYP3A448)
16.5 排泄
健康成人男性に、イトラコナゾール内用液を単回及び反復経口投与したとき、未変化体及びヒドロキシイトラコナゾールの尿中排泄率はそれぞれ投与量の1%未満であった40),41)。
16.8 その他
- 16.8.1ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン
添加剤であるヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンは、血漿中には検出されず、ほとんど未変化体として吸収されない40)。また、未変化体の尿中排泄率は投与量の1%未満であり、投与量の約50%は未変化体のまま糞中に排泄され、残りは消化管内で腸内細菌叢により分解された後に糞中排泄あるいは吸収される41)。