急性骨髄性白血病（慢性骨髄性白血病の急性転化を含む）
【警告】
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1.1本剤の投与は、緊急時に十分対応できる医療施設において白血病の治療に十分な知識と経験を持つ医師のもとで行うこと。
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1.2本剤の使用にあたっては、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与を開始すること。
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1.3本剤は強い骨髄抑制作用を有する薬剤であり、本剤に関連したと考えられる死亡例が認められている。 本剤を投与したすべての患者に強い骨髄抑制が起こり、その結果致命的な感染症（敗血症、肺炎等）及び出血（脳出血、消化管出血等）等を引き起こすことがあるので、下記につき十分注意すること。
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1.3.1本剤の投与後に認められる骨髄抑制は重篤かつ長期に持続することもあるので、感染予防や致命的な出血の予防に十分な対策を講じること。
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1.3.2重篤な感染症を合併している患者には投与しないこと。
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1.3.3本剤投与時に前治療又は他の薬剤による骨髄抑制を起こしている患者では、治療上の有益性が危険性を上回ると判断されるとき以外は投与しないこと。
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1.3.4投与開始後は、頻回に血液検査を行うなど患者の状態を注意深く観察し、重篤な感染症又は出血等を引き起こした場合は投与を中止し、必要な処置を行うこと。
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1.4本剤は心筋障害作用を有するため、慎重に患者を選択し、本剤の投与が適切と判断される症例にのみ投与し、下記の患者には投与しないこと。
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1.4.1心機能異常又はその既往歴のある患者
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1.4.2他のアントラサイクリン系薬剤等、心毒性を有する薬剤による前治療が限界量（塩酸ダウノルビシンでは総投与量が25mg/kg、塩酸エピルビシンでは総投与量がアントラサイクリン系薬剤未治療例で900mg/m2等）に達している患者
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1.5本剤に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者には投与しないこと。
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1心機能異常又はその既往歴のある患者［心筋障害があらわれることがある。］
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2.2本剤に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者
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2.3重篤な感染症を合併している患者
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2.4他のアントラサイクリン系薬剤等、心毒性を有する薬剤による前治療が限界量（塩酸ダウノルビシンでは総投与量が体重当り25mg/kg、塩酸エピルビシンでは総投与量がアントラサイクリン系薬剤未治療例で体表面積当り900mg/m2等）に達している患者［心筋障害が増強されるおそれがある。］
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2.5重篤な肝障害のある患者
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2.6重篤な腎障害のある患者
効能・効果
用法・用量
1バイアル5mg（力価）に5mLの日局注射用水を加え溶解する。 通常、成人にはイダルビシン塩酸塩として12mg（力価）/m2（体表面積）を1日1回、3日間連日静脈内投与する。骨髄機能が回復するまで休薬し、投与を繰り返す。
使用上の注意
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8.1本剤の強い骨髄抑制により、白血球数及び免疫能が低下し、易感染状態になるので、感染予防として無菌状態に近い状況下（無菌室、簡易無菌室等）で治療を行うなど十分な対策を講じること。
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8.2投与開始後は、頻回に血液検査を行うなど患者の状態を注意深く観察すること。
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8.3本剤の投与の継続に際しては、末梢血液及び骨髄の検査を行うなど患者の状態を十分観察し、効果と副作用を評価し、減量、休薬、中止等適切な対応をとること。使用が長期間にわたると骨髄抑制が強くあらわれ、遷延性に推移することがあるので投与は慎重に行うこと。
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8.4治療中、白血球数及び免疫能低下のため高度な口内炎が長期にわたることがあるので、口腔内殺菌液等による頻回の含嗽により口腔内を清潔に保ち、口内炎の発現及び悪化を防御すること。
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8.5心筋障害等の重篤な副作用が起こることがあるので、適宜臨床検査（心機能検査、肝機能・腎機能検査等）を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。また、使用が長期間にわたると副作用が強くあらわれ、遷延性に推移することがあるので、投与は慎重に行うこと。
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8.6アントラサイクリン系薬剤では一般に蓄積性の心毒性が発現するので、総投与量に注意して投与すること。ただし、これまでの臨床試験において、本剤の総投与量と心毒性発現の間に一定の傾向が認められていないため、本剤の投与限界量を明確に規定することはできない。なお、外国添付文書では以下のように記載されている。
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平均累積量93mg/m2を投与した患者では、心機能に有意な変化は示されなかった。〔イギリス〕
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本剤の総投与量は、120mg/m2を超えてはならない。（他のアントラサイクリン系薬剤による前治療のある場合は、それまでのダウノルビシン、又はドキソルビシンの用量の¼が加算される）〔ドイツ〕 また、他のアントラサイクリン系薬剤等心毒性を有する薬剤による前治療のある患者、心臓部あるいは縦隔に放射線療法を受けた患者では、特に注意すること。
- 8.7本剤の投与により免疫機能が低下している患者に、生ワクチン又は弱毒生ワクチンを接種すると、ワクチン由来の感染を増強又は持続させるおそれがあるので、本剤投与中にこれらのワクチンを接種しないこと。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1骨髄抑制のある患者
出血傾向が発現又は増悪し、致命的となることがあるので、本剤投与時に前治療又は他の薬剤による骨髄抑制を起こしている患者では、治療上の有益性が危険性を上回ると判断されるとき以外は投与しないこと。
- 9.1.2感染症を合併している患者
感染症をコントロールしてから投与すること。感染症が発現又は増悪し、致命的となることがあるので、重篤な感染症を合併している患者には投与しないこと。
- 9.1.3水痘患者
致命的な全身障害があらわれることがある。
- 9.1.4他のアントラサイクリン系薬剤等心毒性を有する薬剤による前治療歴のある患者（他のアントラサイクリン系薬剤等心毒性を有する薬剤による前治療が限界量に達している患者を除く）
9.2 腎機能障害患者
- 9.2.1重篤な腎障害のある患者
投与しないこと。本剤の血中からの消失が遅延するとの報告がある。
- 9.2.2腎障害のある患者（重篤な腎障害のある患者を除く）
本剤の血中からの消失が遅延するとの報告がある。
9.3 肝機能障害患者
- 9.3.1重篤な肝障害のある患者
投与しないこと。本剤の血中からの消失が遅延するとの報告がある。
- 9.3.2肝障害のある患者（重篤な肝障害のある患者を除く）
本剤の血中からの消失が遅延するとの報告がある。
9.4 生殖能を有する者
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9.4.1妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。
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9.4.2パートナーが妊娠する可能性のある男性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。
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9.4.3小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。動物実験で催奇形性（ラット：腰肋、頸肋、椎骨弓の癒合・形成不全・欠損）、胎児毒性（体重増加抑制、初期死亡胎児数の増加等）が報告されている。
9.6 授乳婦
授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている。
9.7 小児等
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9.7.1小児等を対象とした臨床試験は実施していない。小児等に投与する場合には副作用の発現に特に注意し、慎重に投与すること。なお、使用成績調査（調査症例数1,283例）において、小児（15歳未満）での副作用発現率は100.0%（9/9例）であった。
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9.7.2乳幼児及び小児では、本剤投与後も定期的に心機能検査を実施することが望ましい。アントラサイクリン系薬剤による心毒性を起こしやすいとの報告がある。
9.8 高齢者
用量に留意して患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。本剤は主として肝臓で代謝され、一部は腎臓から排泄されるが、高齢者では肝・腎機能が低下していることが多いため、高い血中濃度が持続するおそれがある。また、一般に高齢者では生理機能の低下に伴い、心毒性、骨髄抑制があらわれやすい。
相互作用
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| 潜在的に心毒性を有する抗悪性腫瘍剤 • アントラサイクリン系薬剤等 |
これらの薬剤が過去に投与されている場合、あるいは併用療法を行う場合は、心筋障害が増強されるおそれがあるので、患者の状態を観察しながら、減量するなど用量に注意すること。 | 心筋に対する蓄積毒性が増強される。 |
| 心臓部あるいは縦隔への放射線照射 | 心筋障害が増強するおそれがあるので、患者の状態を観察しながら、減量するなど用量に注意すること。 | 心筋に対する蓄積毒性が増強される。 |
| 抗悪性腫瘍剤 放射線照射 |
骨髄低形成の遷延及び副作用が増強するおそれがある。また、本剤と他の抗悪性腫瘍剤を併用した患者に、二次性白血病、骨髄異形成症候群（MDS）が発生することがある。併用療法を行う場合には、患者の状態を観察しながら、減量するなど用量に注意すること。 | ともに骨髄抑制作用を有する。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| Al-P上昇等） | 頻度不明 |
| クレアチニン上昇等） | 頻度不明 |
| そう痒 | 頻度不明 |
| ほてり | 頻度不明 |
| 下痢 | 頻度不明 |
| 全身の筋肉痛 | 1%未満 |
| 口腔内の疼痛 | 1%未満 |
| 心膜炎 | 1%未満 |
| 心電図異常 | 頻度不明 |
| 悪心・嘔吐 | 頻度不明 |
| 放射線照射リコール反応 | 頻度不明 |
| 消化管出血 | 頻度不明 |
| 消化管潰瘍 | 頻度不明 |
| 疼痛 | 頻度不明 |
| 発熱 | 頻度不明 |
| 発疹 | 頻度不明 |
| 紅斑 | 頻度不明 |
| 総ビリルビン上昇 | 頻度不明 |
| 肝障害（AST・ALT上昇 | 頻度不明 |
| 胃炎 | 1%未満 |
| 胸部圧迫感 | 頻度不明 |
| 脱毛 | 頻度不明 |
| 脱水 | 頻度不明 |
| 腎障害（BUN上昇 | 頻度不明 |
| 腸炎 | 頻度不明 |
| 腹痛 | 1%未満 |
| 腹部不快感 | 1%未満 |
| 色素沈着 | 頻度不明 |
| 蕁麻疹 | 頻度不明 |
| 血栓 | 頻度不明 |
| 血管痛 | 頻度不明 |
| 静脈炎 | 1%未満 |
| 頭痛 | 頻度不明 |
| 頻脈 | 頻度不明 |
| 食欲不振 | 頻度不明 |
| 食道炎 | 1%未満 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
ダウノルビシンの4位が脱メトキシル化された構造のため、脂溶性が増し、その結果、速やかに、かつ高濃度に細胞内へ取り込まれる。 DNAと結合した後、核酸ポリメラーゼ活性を阻害し、また、トポイソメラーゼⅡ阻害によりDNA鎖を切断する9),10),11),12),13)。
18.2 抗腫瘍効果
- 18.2.1In vitro
マウスP388白血病細胞及びヒト腫瘍細胞系であるHL60、CCRF-CEM、K562細胞等に対して、IC50値で比較すると、本剤の細胞増殖抑制効果は塩酸ダウノルビシン及び塩酸ドキソルビシンより優れていた9),10),14)。
- 18.2.2In vivo
実験腫瘍マウス白血病（L1210、P388、グロス）に対し、抗腫瘍効果を示した。また、ダウノルビシン耐性マウスP388白血病に対してやや有効であった。主代謝物イダルビシノールもマウス白血病に抗腫瘍効果を示した14),15),16)。
薬物動態
16.1 血中濃度
急性白血病患者21例を対象として、5、7.5、10、12.5、15mg/m2を3日間静脈内投与注）したとき、未変化体（イダルビシン）は投与後速やかに減少し、24時間後にはほとんど血漿中より消失した。主代謝物であるイダルビシノールの血漿中濃度は2～4時間後には未変化体の濃度を超え、3日間投与後96時間でも血漿中に認められた。投与3日目における未変化体の消失半減期は、血漿で6.40～9.85時間、血球で8.48～16.34時間であり、イダルビシノールの消失半減期は、血漿で43.46～51.01時間、血球で36.61～54.70時間であった1)。
10mg/m2を3日間静脈内投与した1症例 （急性骨髄性白血病、男性、48才、体重70.5kg）
16.5 排泄
急性白血病患者21例を対象として、5、7.5、10、12.5、15mg/m2を3日間静脈内投与注）したとき、投与後7日までの累積尿中排泄率は、未変化体2.04%、イダルビシノール11.53%で合計13.57%であった1)。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1腎機能障害患者
腎機能障害を有する患者では、腎機能が正常な患者に比較して、未変化体の血漿クリアランスが有意に低下した。また、イダルビシノールの血漿中消失半減期及び平均滞留時間も有意に延長した2)（外国人データ）。
- 16.6.2肝機能障害患者
高度の肝機能障害を有する患者で、未変化体の血漿からの消失が遅延する例がみられた3)（外国人データ）。 注）本剤の承認用法・用量は、イダルビシン塩酸塩として12mg（力価）/m2（体表面積）を1日1回、3日間連日静脈内投与である。