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遠隔転移を有しない去勢抵抗性前立腺癌
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遠隔転移を有する前立腺癌
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
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**2.2ニルマトレルビル・リトナビル、エンシトレルビル フマル酸、レナカパビルナトリウム、エルビテグラビル・コビシスタット・エムトリシタビン・テノホビル アラフェナミドフマル酸塩、ダルナビル エタノール付加物・コビシスタット・エムトリシタビン・テノホビル アラフェナミドフマル酸塩、ビクテグラビルナトリウム・エムトリシタビン・テノホビル アラフェナミドフマル酸塩、リルピビリン塩酸塩・エムトリシタビン・テノホビル アラフェナミドフマル酸塩、ダルナビル エタノール付加物・コビシスタット、ドラビリン、ドルテグラビルナトリウム・リルピビリン塩酸塩、リルピビリン、リルピビリン塩酸塩を投与中の患者
効能・効果
用法・用量
通常、成人にはアパルタミドとして1日1回240mgを経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
使用上の注意
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8.1本剤は内分泌療法剤であり、がんに対する薬物療法について十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤による治療が適切と判断される患者についてのみ使用すること。
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8.2痙攣発作があらわれることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。
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8.3心臓障害があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び本剤投与中は適宜心機能検査（心電図、心エコー等）を行うなど、患者の状態を十分に確認すること。
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8.4間質性肺疾患があらわれることがあるので、本剤の投与にあたっては、初期症状（息切れ、呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認及び胸部X線検査の実施等、患者の状態を十分に観察すること。また、患者に副作用について説明するとともに、間質性肺疾患の初期症状が発現した場合には、速やかに医療機関を受診するよう説明すること。
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8.5重度の皮膚障害及び薬剤性過敏症症候群があらわれることがあるので、皮疹発現時には早期に皮膚科医に相談し、本剤の休薬又は投与中止を考慮すること。また、皮膚の異常が認められた場合には、速やかに医療機関を受診するよう、患者に指導すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者
痙攣発作を起こすおそれがある。
- 9.1.2痙攣発作を起こしやすい患者（脳損傷、脳卒中等の合併又はこれらの既往歴のある患者等）
痙攣発作を誘発するおそれがある。
- 9.1.3間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者
間質性肺疾患が発現又は増悪するおそれがある。
9.3 肝機能障害患者
- 9.3.1重度の肝機能障害患者
本剤は主として肝臓で代謝される。また、重度の肝機能障害患者に対する臨床試験は実施していない。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
患者の状態を観察しながら投与すること。一般に高齢者では生理機能が低下していることが多い。
相互作用
- 本剤は主にCYP2C8、CYP3A及びカルボキシエステラーゼにより代謝される。また、本剤は、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A、P糖蛋白（P-gp）、Breast Cancer Resistance Protein（BCRP）及び有機アニオン輸送ポリペプチド1B1（OATP1B1）を誘導する。
10.1 併用禁忌(併用しないこと)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| ニルマトレルビル・リトナビル • パキロビッドパック |
本剤の血中濃度が上昇し、副作用が増強するおそれがある。 ニルマトレルビル・リトナビルからCYP3A阻害作用のない薬剤への代替を考慮すること。 また、ニルマトレルビル・リトナビルの血中濃度が低下することで、抗ウイルス作用の消失や耐性出現のおそれがある。 やむを得ず併用する際には、本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現やニルマトレルビル・リトナビルの作用の減弱に十分注意すること。 |
ニルマトレルビル・リトナビルがCYP3Aによる本剤の代謝を競合的に阻害する。 また、本剤がCYP3Aを誘導する。 |
| エンシトレルビル フマル酸 • ゾコーバ |
本剤の血中濃度が上昇し、副作用が発現しやすくなるおそれがある。 また、エンシトレルビルの血中濃度が低下し、作用が減弱するおそれがある。 |
エンシトレルビルのCYP3A阻害作用により、本剤の代謝を阻害する。 また、本剤のCYP3A誘導作用により、エンシトレルビルの代謝が促進される。 |
| レナカパビルナトリウム • シュンレンカエルビテグラビル・コビシスタット・エムトリシタビン・テノホビル アラフェナミドフマル酸塩 • ゲンボイヤダルナビル エタノール付加物・コビシスタット・エムトリシタビン・テノホビル アラフェナミドフマル酸塩 • シムツーザビクテグラビルナトリウム・エムトリシタビン・テノホビル アラフェナミドフマル酸塩 • ビクタルビリルピビリン塩酸塩・エムトリシタビン・テノホビル アラフェナミドフマル酸塩 • オデフシィ |
これらの薬剤の血中濃度が低下するため、作用が減弱し、これらの薬剤に対する耐性出現のおそれがある。 | 本剤がCYP3A及びP-gpを誘導する。 |
| ダルナビル エタノール付加物・コビシスタット • プレジコビックスドラビリン • ピフェルトロドルテグラビルナトリウム・リルピビリン塩酸塩 • ジャルカリルピビリン • リカムビス**リルピビリン塩酸塩 • エジュラント |
これらの薬剤の血中濃度が低下するため、作用が減弱し、これらの薬剤に対する耐性出現のおそれがある。 | 本剤がCYP3Aを誘導する。 |
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| CYP2C8阻害剤 • クロピドグレル等 |
本剤の血中濃度が上昇し、作用が増強するおそれがあるので、CYP2C8阻害作用のない薬剤への代替を考慮すること。やむを得ずCYP2C8阻害剤を併用する場合には、本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。 | これらの薬剤のCYP2C8阻害作用により、本剤の代謝が阻害され、血中濃度が上昇する可能性がある。 |
| CYP3A阻害剤 • イトラコナゾール、リトナビル、クラリスロマイシン等 |
本剤の血中濃度が上昇し、作用が増強するおそれがあるので、CYP3A阻害作用のない薬剤への代替を考慮すること。やむを得ずCYP3A阻害剤を併用する場合には、本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。 | これらの薬剤のCYP3A阻害作用により、本剤の代謝が阻害され、血中濃度が上昇する可能性がある。 |
| CYP3Aの基質となる薬剤 • ミダゾラム、ダルナビル、フェロジピン、シンバスタチン等 |
これらの薬剤の血中濃度が低下し、作用が減弱するおそれがある。 | 本剤のCYP3A誘導作用により、これらの薬剤の代謝が誘導され、血中濃度が低下する可能性がある。 |
| CYP2C19の基質となる薬剤 • オメプラゾール、ジアゼパム、ランソプラゾール等 |
これらの薬剤の血中濃度が低下し、作用が減弱するおそれがある。 | 本剤のCYP2C19誘導作用により、これらの薬剤の代謝が誘導され、血中濃度が低下する可能性がある。 |
| CYP2C9の基質となる薬剤 • ワルファリン、フェニトイン、セレコキシブ等 |
これらの薬剤の血中濃度が低下し、作用が減弱するおそれがある。 | 本剤のCYP2C9誘導作用により、これらの薬剤の代謝が誘導され、血中濃度が低下する可能性がある。 |
| P-gpの基質となる薬剤 • フェキソフェナジン、ダビガトラン、ジゴキシン等 |
これらの薬剤の血中濃度が低下し、作用が減弱するおそれがある。 | 本剤がP-gpを誘導してこれらの薬剤の血中濃度を低下させる可能性がある。 |
| BCRP及びOATP1B1の基質となる薬剤 • ロスバスタチン、アトルバスタチン等 |
これらの薬剤の血中濃度が低下し、作用が減弱するおそれがある。 | 本剤がBCRP及びOATP1B1を誘導してこれらの薬剤の血中濃度を低下させる可能性がある。 |
| 痙攣発作の閾値を低下させる薬剤 | 痙攣発作を誘発するおそれがある。 | 本剤及びこれらの薬剤は、痙攣発作の閾値を低下させる。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| そう痒症 | 5%以上 |
| ほてり | 5%以上 |
| 下痢 | 5%以上 |
| 下肢静止不能症候群 | 頻度不明 |
| 体重減少 | 頻度不明 |
| 味覚異常 | 頻度不明 |
| 悪心 | 5%以上 |
| 無力症 | 頻度不明 |
| 甲状腺機能低下症 | 頻度不明 |
| 疲労（18.8%） | 5%以上 |
| 皮疹（18.2%） | 5%以上 |
| 筋痙縮 | 頻度不明 |
| 脱毛症 | 頻度不明 |
| 転倒 | 頻度不明 |
| 関節痛 | 頻度不明 |
| 食欲減退 | 5%以上 |
| 骨折 | 頻度不明 |
| 高コレステロール血症 | 頻度不明 |
| 高トリグリセリド血症 | 頻度不明 |
| 高血圧 | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
アパルタミドは、アンドロゲンのアンドロゲン受容体（AR）のリガンド結合部位への結合を競合的に阻害するとともに、ARの核内移行を阻害し、ARの転写因子結合領域への結合及び標的遺伝子の転写を阻害することにより、ARを介したシグナル伝達を阻害し、アンドロゲン依存性腫瘍の増殖を抑制すると考えられる17)。
18.2 抗腫瘍効果
アパルタミドは、in vitro試験において、ヒト前立腺癌由来VCaP細胞株の増殖を抑制した。また、in vivo試験において、ARを発現させたヒト前立腺癌由来LNCaP細胞株を皮下移植した去勢重症複合型免疫不全（SCID）マウスにおいて腫瘍増殖抑制作用を示した17),18),19),20)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1単回投与
健康成人に本剤60注）～240mgを単回経口投与したとき、アパルタミド及び活性代謝物（N-脱メチル体）のCmax及びAUCinfは、概ね用量に比例して増加した1)。
| 用量 （mg） |
例数 | Tmaxa （h） |
Cmax （µg/mL） |
AUCinf （µg·h/mL） |
T1/2 （h） |
|---|---|---|---|---|---|
| 60注） | 6 | 2.50 （1.50，4.00） |
0.870±0.192 | 63.9±13.1 | 138±62.0 |
| 120注） | 6 | 1.75 （1.00，3.00） |
1.73±0.285 | 147±36.7 | 169±54.0 |
| 240 | 6 | 3.50 （2.00，5.00） |
3.12±0.745 | 227b±26.6 | 130b±36.9 |
算術平均±標準偏差、a：中央値（範囲）、b：n=5
| 用量 （mg） |
例数 | Tmaxa （h） |
Cmax （µg/mL） |
AUCinf （µg·h/mL） |
T1/2 （h） |
|---|---|---|---|---|---|
| 60注） | 6 | 156 （120，336） |
0.112±0.0396 | 52.3±8.81 | 169±70.2 |
| 120注） | 6 | 324 （144，504） |
0.175±0.0481 | 105±5.67 | 220±77.3 |
| 240 | 6 | 156 （120，336） |
0.385±0.102 | 206b±34.9 | 167b±32.4 |
算術平均±標準偏差、a：中央値（範囲）、b：n=5
健康成人に本剤を単回経口投与したときの 血漿中アパルタミド濃度推移（平均値+標準偏差）健康成人に本剤を単回経口投与したときの 血漿中N-脱メチル体濃度推移（平均値+標準偏差）
注）承認用法・用量は通常、成人にはアパルタミドとして1日1回240mgを経口投与する。
- 16.1.2反復投与
遠隔転移を有する去勢抵抗性前立腺癌患者にアパルタミド240mg/日を反復経口投与したとき、血漿中アパルタミド濃度はおよそ4週間で定常状態に到達し、AUCに基づく平均累積率は3.55倍であった。定常状態におけるアパルタミドの薬物動態パラメータ及び血漿中濃度推移を以下に示す2)。
| 用量 （mg） |
例数 | Tmaxa （h） |
Cmax （µg/mL） |
AUC0-24h （µg·h/mL） |
|---|---|---|---|---|
| 240 | 6 | 1.44 （0.950，4.00） |
7.57±1.19 | 122±17.5 |
算術平均±標準偏差、a：中央値（範囲）
遠隔転移を有する去勢抵抗性前立腺癌患者に本剤240mg/日を反復経口投与したときの血漿中アパルタミド濃度推移（Cycle1 Day22） （平均値±標準偏差）
16.2 吸収
- 16.2.1絶対的バイオアベイラビリティ
健康成人6例にアパルタミド240mgを単回経口投与したときの吸収率は高く、絶対的バイオアベイラビリティは約100%であった3)。（外国人データ）
- 16.2.2食事の影響
健康成人を対象とした試験において（解析対象集団：食後投与群15例+絶食時投与群15例）本剤240mgを食後（高脂肪食）に単回経口投与したとき、絶食時と比較して、アパルタミドのTmaxは約2時間延長し、Cmaxは16%減少した4)。アパルタミドのAUCに意義のある影響は認められなかった。（外国人データ）
16.3 分布
アパルタミドは主に血清アルブミンに結合する。ヒトにおける血漿中蛋白結合率は96%であり、濃度依存性は認められなかった5)。
16.4 代謝
アパルタミドは主にCYP2C8、CYP3A及びカルボキシエステラーゼにより代謝される。なお、生理学的薬物動態モデルによるシミュレーションにおいて、アパルタミドの代謝におけるCYP2C8及びCYP3Aの寄与率はそれぞれ、58%及び13%（単回投与）並びに40%及び37%（定常状態）と推定された6)。 健康成人6例に14C-標識体を含むアパルタミド240mgを単回経口投与したとき、投与71日後までの血漿中において、主に未変化体及びN-脱メチル体が検出された（血漿中の総放射能AUCのそれぞれ42%及び41%）3)。（外国人データ）
16.5 排泄
健康成人6例に14C-標識体を含むアパルタミド240mgを単回経口投与したとき、投与71日後までの尿中及び糞中に、投与量のそれぞれ65%及び24%が排泄された3)。また、未変化体の尿中排泄率は1.2%であった3)。（外国人データ）
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1肝機能障害患者
軽度（Child-Pugh分類A）又は中等度肝機能障害（Child-Pugh分類B）患者各8例に本剤240mgを単回経口投与したときのアパルタミド及びN-脱メチル体の血漿中曝露量は、肝機能正常被験者（8例）と同様であった7)。（外国人データ）
16.7 薬物相互作用
- 16.7.1イトラコナゾール、ケトコナゾール（CYP3A阻害剤）
健康成人を対象とした試験において（解析対象集団：併用群15例＋非併用群15例）、アパルタミド（240mg単回投与）とイトラコナゾール（200mg 1日1回投与）との併用により、アパルタミドのCmaxは22％減少した。AUCには影響は認められなかった8)。（外国人データ） 生理学的薬物動態モデルによるシミュレーションにおいて、アパルタミド（240mg 1日1回投与）とケトコナゾール注1）（400mg1日1回投与）との併用により、アパルタミドの定常状態におけるCmax及びAUCはそれぞれ38%及び51%増加すると推定された6)。 注1）経口薬は国内未承認
- 16.7.2ミダゾラム（CYP3Aの基質）
去勢抵抗性前立腺癌患者を対象とした試験において（解析対象集団21例）、本剤（240mg 1日1回投与、定常状態）とミダゾラム（2mg単回投与）との併用により、ミダゾラムのCmax及びAUCはそれぞれ77%及び92%減少した9)。（外国人データ）
- 16.7.3オメプラゾール（CYP2C19の基質）
去勢抵抗性前立腺癌患者を対象とした試験において（解析対象集団20例）、本剤（240mg 1日1回投与、定常状態）とオメプラゾール（40mg単回投与）との併用により、オメプラゾールのCmax及びAUCはそれぞれ67%及び85%減少した9)。（外国人データ）
- 16.7.4ワルファリン（CYP2C9の基質）
去勢抵抗性前立腺癌患者を対象とした試験において（解析対象集団21例）、本剤（240mg 1日1回投与、定常状態）とワルファリン（10mg単回投与）との併用により、S-ワルファリンのCmax及びAUCはそれぞれ16%及び46%減少した9)。（外国人データ）
- 16.7.5フェキソフェナジン（P-gpの基質）
去勢抵抗性前立腺癌患者を対象とした試験において（解析対象集団21例）、本剤（240mg 1日1回投与、定常状態）とフェキソフェナジン（30mg単回投与）との併用により、フェキソフェナジンのAUCが30%減少した。Cmaxに臨床的意義のある影響は認められなかった9)。（外国人データ）
- 16.7.6ロスバスタチン（BCRP/OATP1B1の基質）
去勢抵抗性前立腺癌患者を対象とした試験において（解析対象集団20例）、本剤（240mg 1日1回投与、定常状態）とロスバスタチン（10mg単回投与）との併用により、ロスバスタチンのAUCが41%減少した。Cmaxに臨床的意義のある影響は認められなかった9)。（外国人データ）
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16.7.7その他
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(1)In vitro試験成績
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アパルタミド及びN-脱メチル体はin vitroでP-gpの基質である10)。
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アパルタミド及びN-脱メチル体はCYP2B6及びCYP3Aを誘導し、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19及びCYP3Aを阻害することが示されている11),12),13)。また、P-gp、BCRP、有機カチオントランスポーター2（OCT2）、有機アニオントランスポーター3（OAT3）及び多剤・毒性化合物排出蛋白（MATE）を阻害する10),14)。
- (2)ゲムフィブロジル（CYP2C8阻害剤）
健康成人を対象とした試験において（解析対象集団：併用群15例＋非併用群15例）、アパルタミド（240mg単回投与）とゲムフィブロジル注2）（600mg 1日2回投与）との併用により、アパルタミドのCmaxは21%減少し、AUCは68%増加した8) 。（外国人データ） 生理学的薬物動態モデルによるシミュレーションにおいて、アパルタミド（240mg 1日1回投与）とゲムフィブロジル注2）（600mg 1日2回投与）との併用により、アパルタミドの定常状態におけるCmax及びAUCはそれぞれ32%及び44%増加すると推定された6)。 注2）国内未承認
- (3)リファンピシン（CYP3A及びCYP2C8誘導剤）
生理学的薬物動態モデルによるシミュレーションにおいて、アパルタミド（240mg 1日1回投与）とリファンピシン（600mg 1日1回投与）との併用により、アパルタミドの定常状態におけるCmax及びAUCは、それぞれ25%及び34%減少すると推定された6)。
- (4)ピオグリタゾン（CYP2C8の基質）
去勢抵抗性前立腺癌患者を対象とした試験において（解析対象集団20例）、本剤（240mg 1日1回投与、定常状態）の併用は、ピオグリタゾン（15mg単回投与）のCmax及びAUCに臨床的に意義のある影響を及ぼさなかった9)。（外国人データ）