アロカリス点滴静注235mg

18.1 作用機序

ホスネツピタントは、静脈内投与後、速やかに活性本体ネツピタントに代謝される。ネツピタントは、ニューロキニン1（NK1）受容体に対して、選択的な拮抗作用を示す。

18.2 ホスネツピタントの薬理作用

ヒトNK1受容体に対するホスネツピタントのpKi値は9.92であった17)（in vitro）。

18.3 活性本体ネツピタントの薬理作用

1. 18.3.1NK1受容体に対する結合阻害活性

ヒトNK1受容体に対するネツピタントのpKi値は8.90であった18)（in vitro）。

2. 18.3.2各種薬剤誘発嘔吐反応に対する作用

フェレットにネツピタント（3mg/kg）を経口投与したとき、アポモルヒネ、モルヒネ、トコン又は硫酸銅投与により誘発された嘔吐反応を完全に抑制した19)。

3. 18.3.3シスプラチン誘発嘔吐反応に対する作用

フェレットにネツピタント（0.03、0.1、0.3mg/kg）を経口投与したとき、シスプラチン投与により誘発される嘔吐反応を0.1及び0.3mg/kgの用量において有意に抑制した19)。

4. 18.3.4シスプラチン誘発嘔吐反応に対するパロノセトロン及びデキサメタゾンとの併用効果

フェレットにネツピタント（1mg/kg）及びパロノセトロン（0.1mg/kg）を経口投与し、更にデキサメタゾン（1mg/kg）を腹腔内投与したとき、シスプラチン投与により誘発される嘔吐反応を有意に抑制し、また、パロノセトロン及びデキサメタゾンの投与時と比べ抑制した20)。

5. 18.3.5アポモルヒネ誘発嘔吐反応に対する作用

フェレットにネツピタント（0.03、0.1、0.3mg/kg）を経口投与したとき、アポモルヒネ投与により誘発される嘔吐反応を0.03、0.1及び0.3mg/kgの用量において有意に抑制した19)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

2. (1)国内第Ⅰ相試験

• 〈健康成人〉

日本人健康成人に本剤118mg、235mg、353mgを30分かけて点滴静脈内投与したとき、ホスネツピタントは速やかに活性本体ネツピタントに代謝された。ホスネツピタント及びネツピタントの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった1)。

平均値±標準偏差

2. (2)国内第Ⅱ相試験

• 〈悪性腫瘍患者〉

日本人悪性腫瘍患者に本剤235mgを30分かけて点滴静脈内投与したとき、ホスネツピタントは速やかに活性本体ネツピタントに代謝された。ホスネツピタント及びネツピタントの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった2)。

平均値±標準偏差、※1 6名、※2 8名

16.3 分布

ホスネツピタント及びネツピタントの血漿蛋白結合率は、それぞれ93.5%及び99.67%であった（in vitro）。 ホスネツピタントはOATP1B1及びOATP1B3の基質であった（in vitro）。ネツピタントはP-糖蛋白質の基質の輸送を5µmol/Lで有意に阻害し、BCRPの基質の輸送を6µmol/Lで50%阻害した（in vitro）。有色ラットで本剤関連成分のメラニン含有組織（眼球・ブドウ膜等）への親和性が認められた。

16.4 代謝

ホスネツピタントは、速やかに活性本体ネツピタントに代謝され、ネツピタントは主に脱メチル体及び2種の酸化体に代謝された2),3)。ネツピタントは主にCYP3Aで代謝されたが、CYP2C9及び2D6も代謝に一部関与した（in vitro）。 ネツピタントはCYP3Aの活性を阻害定数1.1～2.2µmol/Lで阻害し、UGT2B7の活性を0.7µmol/Lで50%阻害した（in vitro）。

16.5 排泄

健康成人6名に放射能標識したネツピタント（300mg）注1)を経口投与したとき、投与後336時間までに糞中及び尿中にそれぞれ投与量の69%及び4%の放射能が排泄された4)（外国人データ）。健康成人13名にネツピタント（450mg）注1)を経口投与したとき、ネツピタントの尿中排泄率は0.1%未満であった5)（外国人データ）。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1肝機能障害患者

肝機能障害患者にネツピタント（300mg）注1)を経口投与したとき、軽度肝機能障害患者（Child-Pughスコア 5-6）8名ではAUCinfの有意な上昇はみられなかったが、中等度肝機能障害患者（Child-Pughスコア 7-9）8名では健康成人と比べAUCinfが有意（2.43倍）に上昇した。重度肝機能障害患者（Child-Pughスコア 10以上）2名では健康成人と比べAUCinfが2.45倍に上昇した6)（外国人データ）。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1CYP3Aを阻害する薬剤

2. (1)ケトコナゾール

健康成人17名にネツピタント（300mg）注1)とケトコナゾール（400mg連日）を併用投与したとき、ネツピタントのAUCinfは単独投与時と比べ2.40倍であった7)（外国人データ）。

2. 16.7.2CYP3Aを誘導する薬剤

3. (1)リファンピシン

健康成人18名にネツピタント（300mg）注1)とリファンピシン（600mg連日）を併用投与したとき、ネツピタントのAUCinfは単独投与時と比べ17%に低下した7)（外国人データ）。

3. 16.7.3CYP3Aで代謝される薬剤

4. (1)ミダゾラム

健康成人10名にネツピタント（300mg）注1)とミダゾラム（7.5mg）を併用投与したとき、ミダゾラムのAUCinfは単独投与時と比べ2.26倍であった8)（外国人データ）。

2. (2)エリスロマイシン

健康成人10名にネツピタント（300mg）注1)とエリスロマイシン（500mg）を併用投与したとき、エリスロマイシンのAUCinfは単独投与時と比べ1.56倍であった8)（外国人データ）。

3. (3)ドセタキセル

悪性腫瘍患者8名にネツピタント（300mg）注1)とドセタキセル（75～100mg/m2）を併用投与したとき、ドセタキセルのAUClastは単独投与時と比べ1.35倍であった9)（外国人データ）。

4. (4)シクロホスファミド

悪性腫瘍患者10名にネツピタント（300mg）注1)とシクロホスファミド（500～1000mg/m2）を併用投与したとき、シクロホスファミドのAUClastは単独投与時と比べ1.20倍であった9)（外国人データ）。

5. (5)エトポシド

悪性腫瘍患者12名にネツピタント（300mg）注1)とエトポシド（35～100mg/m2）を併用投与したとき、エトポシドのAUClastは単独投与時と比べ1.28倍であった9)（外国人データ）。

6. (6)経口避妊剤（エチニルエストラジオール・レボノルゲストレル）

健康成人女性24名にネツピタント（300mg）注1)とエチニルエストラジオール（60µg）・レボノルゲストレル（300µg）を併用投与したとき、エチニルエストラジオールのAUCinfは単独投与時と比べ1.12倍、レボノルゲストレルのAUCinfは1.40倍であった7)（外国人データ）。

7. (7)デキサメタゾン

健康成人17名に本剤（235mg）とデキサメタゾン（1日目：朝20mg、2～4日目：朝夕8mg）を併用投与したとき、デキサメタゾンのAUC0-24（1日目）は単独投与時と比べ1.50倍、AUC84-108（4日目）は2.42倍であった10)（外国人データ）。 健康成人24名にネツピタント（300mg）注1)とデキサメタゾン（1日目：12mg、2～4、6、8及び10日目：8mg）を併用投与したとき、デキサメタゾンのAUClastは、1、4、6、8及び10日目に、それぞれ単独投与時と比べ1.58、2.41、1.49、1.20及び1.11倍であった11)（外国人データ）。

4. 16.7.4P-糖蛋白質の基質薬

5. (1)ジゴキシン

健康成人16名に対して、ジゴキシン（1日目：0.5mgを3回、2日目以降：0.25mgを連日）の反復投与時に、ネツピタント（8日目450mg）注1)を併用投与したとき、ジゴキシンのAUC0-24は単独投与時と比べ1.04倍であった12)（外国人データ）。

5. 16.7.5その他の制吐剤

6. (1)パロノセトロン

健康成人18名にネツピタント（450mg）注1)とパロノセトロン（0.75mg）を併用投与したとき、パロノセトロンのAUCinfは単独投与時と比べ1.10倍であった7)（外国人データ）。

2. (2)グラニセトロン

日本人健康成人22名に本剤（235mg）とグラニセトロン（40µg/kg）を併用投与したとき、グラニセトロンのAUCinfは単独投与時と比べ1.07倍であった13)。

注1)本剤の承認された用量は、ホスネツピタントとして抗悪性腫瘍剤投与1日目に1回235mgである。