アルガトロバン水和物
本剤の脳血栓症急性期の臨床試験において、出血性脳梗塞の発現が認められている。脳血栓症の患者に使用する場合には、臨床症状及びコンピューター断層撮影による観察を十分に行い、出血が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。
2.1出血している患者：頭蓋内出血、出血性脳梗塞、血小板減少性紫斑病、血管障害による出血傾向、血友病その他の凝固障害、月経期間中、手術時、消化管出血、尿路出血、喀血、流早産・分娩直後等性器出血を伴う妊産婦等［出血している患者に投与した場合には止血が困難になるおそれがある。］
2.2脳塞栓又は脳塞栓のおそれがある患者（ただし、ヘパリン起因性血小板減少症（HIT）Ⅱ型の患者を除く）［出血性脳梗塞を起こすおそれがある。］
2.3重篤な意識障害を伴う大梗塞の患者［大梗塞の患者は出血性脳梗塞を起こすおそれがある。］
2.4本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
下記疾患に伴う神経症候（運動麻痺）、日常生活動作（歩行、起立、坐位保持、食事）の改善 発症後48時間以内の脳血栓症急性期（ラクネを除く）
慢性動脈閉塞症（バージャー病・閉塞性動脈硬化症）における四肢潰瘍、安静時疼痛ならびに冷感の改善
下記患者における血液体外循環時の灌流血液の凝固防止（血液透析） 先天性アンチトロンビンⅢ欠乏患者 アンチトロンビンⅢ低下を伴う患者
（アンチトロンビンⅢが正常の70%以下に低下し、かつ、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウムの使用では体外循環路内の凝血（残血）が改善しないと判断されたもの） ヘパリン起因性血小板減少症（HIT）Ⅱ型患者
ヘパリン起因性血小板減少症（HIT）Ⅱ型（発症リスクのある場合を含む）における経皮的冠インターベンション施行時の血液の凝固防止
ヘパリン起因性血小板減少症（HIT）Ⅱ型における血栓症の発症抑制
通常、成人に、はじめの2日間は1日6管（アルガトロバン水和物として60mg）を適当量の輸液で希釈し、24時間かけて持続点滴静注する。その後の5日間は1回1管（アルガトロバン水和物として10mg）を適当量の輸液で希釈し1日朝夕2回、1回3時間かけて点滴静注する。 なお、年齢、症状に応じて適宜増減する。
通常、成人1回1管（アルガトロバン水和物として10mg）を輸液で希釈し、1日2回、1回2～3時間かけて点滴静注する。 なお、年齢、症状に応じて適宜増減する。
通常、成人に、体外循環開始時に1管（アルガトロバン水和物として10mg）を回路内に投与し、体外循環開始後は毎時2.5管（アルガトロバン水和物として25mg）より投与を開始する。凝固時間の延長、回路内凝血（残血）、透析効率及び透析終了時の止血状況等を指標に投与量を増減し、患者毎の投与量を決定するが、毎時0.5～4管（アルガトロバン水和物として5～40mg）を目安とする。
本剤を適当量の輸液で希釈し、通常、成人にアルガトロバン水和物として0.1mg/kgを3～5分かけて静脈内投与し、術後4時間までアルガトロバン水和物として6μg/kg/分を目安に静脈内持続投与する。その後抗凝固療法の継続が必要な場合は、0.7μg/kg/分に減量し静脈内持続投与する。 なお、持続投与量は目安であり、適切な凝固能のモニタリングにより適宜調節する。
本剤を適当量の輸液で希釈し、通常、成人にアルガトロバン水和物として0.7μg/kg/分より点滴静注を開始し、持続投与する。 なお、肝機能障害のある患者や出血のリスクのある患者に対しては、低用量から投与を開始すること。 活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）を指標に投与量を増減し、患者毎の投与量を決定する。
8.3本剤を投与する際には、血小板数、aPTT及びプロトロンビン時間（PT）等を観察しながら、出血のリスクを考慮して慎重に投与すること。
8.4本剤投与中に肝機能障害が発現した場合は、投与継続によるリスクとベネフィットを慎重に判断し、投与継続の可否を検討すること。また、投与を継続する場合は、肝機能及びPT、aPTTを頻回に検査し、観察を十分に行うこと。
8.6出血性病変又は出血傾向を有する患者の血液体外循環時には観察を十分に行い、出血の増悪がみられた場合には減量又は投与を中止すること。
8.7外来透析患者では、穿刺部の止血を確認してから帰宅させること。
8.8アンチトロンビンⅢ低下状態の患者では、本剤を使用することによりアンチトロンビンⅢが70%以上に回復し、体外循環路内の凝血（残血）が管理可能と判断されたときには、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウムの使用を速やかに検討し、本剤を漫然と使用しないこと。
出血を起こすおそれがある。
本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。
9.5.1流早産・分娩直後等性器出血を伴う妊産婦には投与しないこと。
9.5.2妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている。
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
減量するなど注意すること。一般に生理機能が低下している。なお、65歳以上の高齢者における副作用発現率は、脳血栓症急性期の使用成績調査では7.8%（184/2,357例）、慢性動脈閉塞症の使用成績調査では3.4%（117/3,392例）であった。
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| 抗凝固剤 • ヘパリン、ワルファリン等 |
出血傾向の増強を起こすおそれがあるので、本剤を減量するなど注意すること。 | 血液凝固作用を阻害することにより、凝固時間を延長するためと考えられる。 |
| 血栓溶解剤 • アルテプラーゼ、ウロキナーゼ等 |
出血傾向の増強を起こすおそれがあるので、本剤を減量するなど注意すること。 | プラスミノーゲンをプラスミンに変換させ、生成したプラスミンがフィブリンを分解し血栓を溶解するためと考えられる。 |
| フィブリノーゲン低下作用を有する酵素製剤 • バトロキソビン等 |
出血傾向の増強を起こすおそれがあるので、本剤を減量するなど注意すること。 | フィブリノーゲンが低下するためと考えられる。 |
| 血小板凝集抑制作用を有する薬剤 • アスピリン、オザグレルナトリウム、チクロピジン塩酸塩、クロピドグレル硫酸塩、シロスタゾール、ジピリダモール等 |
• 〈効能共通〉出血傾向の増強を起こすおそれがあるので、本剤を減量するなど注意すること。 • 〈HIT Ⅱ型（発症リスクのある場合を含む）における経皮的冠インターベンション施行時の血液の凝固防止〉経皮的冠インターベンション施行において併用が必須とされる薬剤（アスピリン、チクロピジン塩酸塩、クロピドグレル硫酸塩等）との併用を理由に本剤を減量しないこと。 |
血小板凝集を抑制するためと考えられる。 |
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| ALP上昇 | 1〜5%未満 |
| ALT上昇 | 1〜5%未満 |
| AST上昇 | 1〜5%未満 |
| BUN上昇 | 1〜5%未満 |
| LDH上昇 | 1〜5%未満 |
| γ-GTP上昇 | 頻度不明 |
| クレアチニン上昇 | 頻度不明 |
| そう痒 | 頻度不明 |
| ふらつき | 頻度不明 |
| ヘマトクリット値の減少） | 1〜5%未満 |
| ヘモグロビン | 1〜5%未満 |
| 下痢 | 1〜5%未満 |
| 不整脈 | 1〜5%未満 |
| 倦怠感 | 頻度不明 |
| 凝固時間の延長 | 頻度不明 |
| 出血 | 頻度不明 |
| 呼吸困難 | 1〜5%未満 |
| 嘔吐 | 頻度不明 |
| 四肢のしびれ | 頻度不明 |
| 四肢の疼痛 | 頻度不明 |
| 心悸亢進 | 頻度不明 |
| 悪寒 | 頻度不明 |
| 浮腫 | 頻度不明 |
| 潮紅 | 頻度不明 |
| 熱感 | 1〜5%未満 |
| 発汗 | 頻度不明 |
| 発熱 | 頻度不明 |
| 白血球増多 | 1〜5%未満 |
| 白血球減少 | 1〜5%未満 |
| 皮疹（紅斑性発疹等） | 1〜5%未満 |
| 総ビリルビン上昇 | 1〜5%未満 |
| 胸痛 | 頻度不明 |
| 腫脹 | 頻度不明 |
| 腹痛 | 1〜5%未満 |
| 蕁麻疹 | 頻度不明 |
| 血圧上昇 | 1〜5%未満 |
| 血圧低下 | 頻度不明 |
| 血小板減少 | 1〜5%未満 |
| 血尿 | 1〜5%未満 |
| 血清総蛋白減少 | 頻度不明 |
| 血管炎 | 1〜5%未満 |
| 血管痛 | 1〜5%未満 |
| 貧血（赤血球 | 1〜5%未満 |
| 過換気症候群 | 1〜5%未満 |
| 頭痛 | 1〜5%未満 |
| 食欲不振 | 1〜5%未満 |
トロンビンを選択的かつ直接的に阻害する。アルガトロバン水和物の三本足（トライポッド）構造がトロンビンの活性部位の近傍に立体的に結合することにより、トロンビンによるフィブリン生成、血小板凝集及び血管収縮の3つの作用を抑制する（in vitro）11),12),13)。
18.2.1健康成人にアルガトロバン水和物2.25mgを30分間かけて点滴静注したとき、部分トロンボプラスチン時間（PTT）は1.57倍、PTは1.18倍に延長した1)。
18.2.2脳血栓症急性期患者に1日あたりアルガトロバン水和物60mgを2日間持続点滴静注したとき、aPTTは1.51倍に延長した14)。
18.2.3慢性動脈閉塞症患者にアルガトロバン水和物10mgを3時間かけて点滴静注したとき、aPTTは1.38倍に延長した15)。
18.2.4血液透析患者にアルガトロバン水和物を1時間あたり12～48mg投与したときPTTは3.4倍に延長した16)。
脳血栓症急性期患者においてアルガトロバン水和物投与によりフィブリノペプチドA（FPA）が有意に低下した14)。
慢性動脈閉塞症患者においてアルガトロバン水和物投与により阻血肢の経皮的組織酸素分圧、皮膚温度、深部温度が有意に上昇した17)。
in vitro試験において、トロンビンによるフィブリンの生成、血小板凝集及び血管収縮を強力に阻害した。他のトリプシン様セリンプロテアーゼに対する阻害作用は著しく弱く、作用はトロンビン選択的であった11),18),19),20)。
in vitro試験において、aPTTを濃度に依存して延長した。ヘパリンのような急激な延長は認められなかった21)。
光増感反応による中大脳動脈血栓症モデル（ラット）に対し、Ischemic Penumbraにおける局所脳血流量改善、フィブリン微小血栓生成抑制、梗塞領域の拡大抑制及び片麻痺様神経症候の改善作用を示した22),23)。
大腿動脈内乳酸注入による末梢動脈閉塞症モデル（ラット）に対し、病変の進展を抑制した24)。
18.7.3血液体外循環
(1)アンチトロンビンⅢ低下動物での血栓生成を抑制した（ラット、マウス）。ヘパリンは同様の試験で血栓生成抑制作用を示さなかった25)。
(2)体外循環モデル（イヌ）に対し、アルガトロバン水和物の単独使用により体外循環を行うことができた26)。
健康成人6例にアルガトロバン水和物2.25、4.5、9.0mgを30分間かけて点滴静注したときの血漿中濃度の最高値は0.08μg/mL、0.25μg/mL、0.51μg/mLであった。 血中からの消失は速やかで半減期は15分（α相）、30分（β相）であった1)。
健康成人5例にアルガトロバン水和物9.0mg、3時間の点滴静注を1日1回、3日間繰り返したとき、血中濃度は速やかに上昇した後プラトーに達し、蓄積性は認められなかった1)。
14C-アルガトロバン（5×10-7M）のヒト血清蛋白及びヒト血清アルブミンに対する結合率は、53.7%及び20.3%であった（in vitro）2)。
酸化的代謝に関与する主な薬物代謝酵素はCYP3A4であった3)。
健康成人にアルガトロバン水和物を300μg/分の速度で30分間点滴静注したとき、投与後24時間までに未変化体及びキノリン環の酸化による代謝物が尿中にそれぞれ22.8%及び1.7%、糞中にそれぞれ12.4%及び13.1%排泄された4)。