静脈血栓塞栓症の発現リスクの高い、次の患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制
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下肢整形外科手術施行患者
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腹部手術施行患者
【警告】
脊椎・硬膜外麻酔あるいは腰椎穿刺等との併用により、穿刺部位に血腫が生じ、神経の圧迫による麻痺があらわれるおそれがある。併用する場合には神経障害の徴候及び症状について十分注意し、異常が認められた場合には直ちに適切な処置を行うこと。
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者
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2.2出血している患者（後腹膜出血、頭蓋内出血、脊椎内出血、あるいは他の重要器官における出血等）［出血を助長するおそれがある。］
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2.3急性細菌性心内膜炎の患者［血栓剥離に伴う血栓塞栓様症状を呈するおそれがある。］
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2.4重度の腎障害（クレアチニンクリアランス20mL/min未満）のある患者
効能・効果
用法・用量
通常、成人には、フォンダパリヌクスナトリウムとして2.5mgを1日1回皮下投与する。なお、腎障害のある患者に対しては、腎機能の程度に応じて1.5mg1日1回に減量する。
使用上の注意
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8.1プロトロンビン時間（PT-INR）及び活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）等の通常の凝固能検査は、本剤に対する感度が比較的低く、薬効をモニタリングする指標とはならないので、臨床症状を注意深く観察し、出血等がみられた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
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8.2本剤の使用にあたっては、個々の患者の出血リスク、体重、年齢、症状（手術後の腎機能の低下、血行動態等の心機能、尿量等）を踏まえ、観察を十分に行い、出血等の異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
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8.3出血等の副作用を生じることがあるので、必要に応じて血算（ヘモグロビン値及び血小板数）及び便潜血検査等の臨床検査を実施することが望ましい。
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8.4血小板減少症が起こることがあるので、1週間に1回程度は臨床検査を実施するなど観察を十分に行い、急激な血小板数の減少がみられた場合には、投与を中止すること。
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8.5「高リスク」以上の婦人科手術施行患者に対する使用経験が少ないため、これらの患者に投与する場合には、患者の状態を十分に観察すること。
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8.6本剤の注射針カバーは天然ゴムラテックスを含み、アレルギー反応を起こすことがあるので、投与に際し、問診を行うこと。また、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1出血する可能性が高い患者（出血傾向のある患者、消化管潰瘍の患者、頭蓋内出血後又は脳脊髄や眼の手術後日の浅い患者等）
出血を生じるおそれがある。
- 9.1.2低体重の患者
本剤の全身クリアランスは体重の低下に伴って低下する傾向がみられるため、低体重の患者に投与する場合には本剤の血中濃度が上昇し、出血の危険性が増大するおそれがある。海外臨床試験において、体重50kg未満の患者に出血の危険性が増大したとの報告がある。なお、国内臨床試験においては、体重40kg未満の患者への使用経験がほとんどない。
- 9.1.3ヘパリン起因性血小板減少症（HIT）Ⅱ型の既往のある患者
HIT抗体との交差反応性は認められていないが、使用経験が少なく、安全性は確立していない。
9.2 腎機能障害患者
- 9.2.1重度の腎障害のある患者（クレアチニンクリアランス20mL/min未満）
投与しないこと。本剤は腎臓を介して排泄されるので、血中濃度が上昇し、出血の危険性が増大するおそれがある。
- 9.2.2中等度又は軽度の腎障害のある患者
本剤は腎臓を介して排泄されるので、血中濃度が上昇し、出血の危険性が増大するおそれがある。
9.3 肝機能障害患者
- 9.3.1重度の肝障害のある患者
凝固因子の産生が低下していることがあるので、出血の危険性が増大するおそれがある。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ヒト胎盤を用いたin vitro試験では胎盤通過性はみられていないものの、妊娠ラットの反復静脈内投与試験では、わずかに胎児への移行が確認されている1)。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ラットにおいて乳汁への移行が報告されている。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に腎機能が低下し本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。
相互作用
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| 抗凝固剤 • ヘパリン 低分子ヘパリン ワルファリン等血小板凝集抑制作用を有する薬剤 • アスピリン ジピリダモール チクロピジン塩酸塩等血栓溶解剤 • ウロキナーゼ t-PA製剤等 |
これらの薬剤との併用により、出血の危険性を増大させるおそれがある。併用する場合には、患者の状態を十分に観察するなど注意すること。 | 相互に抗凝固作用を増強することが考えられる。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| アレルギー反応 | 頻度不明 |
| そう痒 | 1%未満 |
| めまい | 1%未満 |
| 下痢 | 1%未満 |
| 下肢痛 | 1%未満 |
| 不安 | 1%未満 |
| 低カリウム血症 | 1%未満 |
| 低血圧 | 1%未満 |
| 便秘 | 1%未満 |
| 傾眠 | 1%未満 |
| 凝固障害 | 1%未満 |
| 創部分泌 | 1%未満 |
| 呼吸困難 | 頻度不明 |
| 咳嗽 | 1%未満 |
| 嘔吐 | 1%未満 |
| 嘔気 | 1%未満 |
| 失神 | 頻度不明 |
| 局所反応 | 頻度不明 |
| 手術部位感染 | 1%未満 |
| 浮腫 | 1%未満 |
| 消化不良 | 1%未満 |
| 潮紅 | 1%未満 |
| 疲労 | 1%未満 |
| 発熱 | 1〜5%未満 |
| 発疹 | 1〜5%未満 |
| 紫斑 | 頻度不明 |
| 肝機能障害 | 5%以上 |
| 胃炎 | 1%未満 |
| 胸痛 | 1%未満 |
| 腹痛 | 1%未満 |
| 血小板数増加 | 5%以上 |
| 血小板減少症 | 1%未満 |
| 血小板異常 | 頻度不明 |
| 貧血 | 1〜5%未満 |
| 錯乱 | 頻度不明 |
| 頭痛 | 1%未満 |
| 高ビリルビン血症 | 1%未満 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
フォンダパリヌクスはATⅢに高親和性に結合し、ATⅢの抗第Xa因子活性を顕著に増強させる9)ことにより、トロンビン産生を阻害する。フォンダパリヌクスの作用は第Xa因子に対して選択的であり、ヘパリンとは異なり、ATⅢの抗トロンビン活性をほとんど増強しない9)。
18.2 静脈血栓症モデルに対する効果
ラットのトロンボプラスチン誘発静脈血栓症モデルにおいて、フォンダパリヌクスナトリウムは皮下投与により大静脈内の血栓形成を抑制し、そのED50は0.20mg/kgであった。ラットの大静脈狭窄血栓症モデル及び大静脈非狭窄血栓症モデルにおいて、静脈内投与により血栓形成を抑制し、それらのED50は0.028mg/kg及び0.074mg/kgであった。ウサギのWesslerうっ血性血栓症モデルにおいて、0.17mg/kg以上の皮下投与により、頸静脈内の血栓形成を抑制した10)。
18.3 止血に及ぼす影響
ラットの皮下出血モデルにおいて、フォンダパリヌクスナトリウムはヘパリンより軽度の、用量依存性のない出血率の増加を示したが、ラットにおける治療係数（皮下出血率を3倍に増加させる用量／血栓形成を50%抑制する用量）はヘパリンや低分子ヘパリンより高値を示した。フォンダパリヌクスナトリウムはマウス及びラットの尾先端切断による出血を増大させたが、その作用はプロタミン硫酸塩の投与により、血栓形成抑制作用に影響することなく抑制された11)。
18.4 HIT抗体との交差反応性
フォンダパリヌクスは血小板第4因子に対してほとんど結合せず、ヘパリン起因性血小板減少症患者血清と交差反応性を示さなかった12)。
18.5 ヒト血液凝固時間に及ぼす影響
フォンダパリヌクスナトリウム2.5mg投与により、活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）、活性化凝固時間（ACT）、プロトロンビン時間（PT-INR）、出血時間、線溶活性といった通常の凝固能検査に臨床上有意な影響はみられなかった13)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1単回投与
健康成人にフォンダパリヌクスナトリウム0.75、2.5、8mg注）を単回皮下投与した時の薬物動態パラメータ及び血中濃度推移は以下のとおりであった。フォンダパリヌクスは皮下投与後速やかに吸収され、投与後約2時間で最高血中濃度に達し、消失半減期は約14～17時間であった。
| 投与量 | Cmax （mg/L） |
tmax （hr） |
AUC0-∞ （mg・hr/L） |
t1/2 （hr） |
|---|---|---|---|---|
| 0.75mg | 0.127±0.015 | 1.8（1.5-2.5） | －a） | 17.4±4.47 |
| 2.5mg | 0.335±0.030 | 2.0（1.5-2.5） | 6.62±1.10b） | 16.1±2.50 |
| 8mg | 0.971±0.125 | 2.0（1.5-2.0） | 16.8±1.54 | 13.8±0.660 |
Mean±SD、n=6、tmax：中央値（範囲）、a）算出できず、b）n=5
単回皮下投与した時の血中フォンダパリヌクス濃度推移 （Mean±SD、n=6）
フォンダパリヌクスナトリウム0.75～8mg注）の単回皮下投与において、フォンダパリヌクスの薬物動態はほぼ線形性を示した2)。
- 16.1.2反復投与
健康高齢者にフォンダパリヌクスナトリウム0.75～3mg注）を1日1回反復皮下投与した結果、フォンダパリヌクスは投与3日目に定常状態に到達し、反復投与による薬物動態の変化はみられなかった2)。
16.2 吸収
健康成人男性にフォンダパリヌクスナトリウムを8mg注）まで皮下投与した時の吸収は速やかで、2.5mgを単回皮下投与した時のtmaxは約2時間、Cmaxは0.335mg/L、AUC0-∞は6.62mg・hr/Lであった。tmaxは各用量でほぼ類似しており、8mg注）でCmaxは用量比例値よりわずかに低い値を示したが、Cmax及びAUCは用量の増加にほぼ比例して増加した。2.5mgを単回皮下投与した時の絶対的生物学的利用率は101%であった2)。
16.3 分布
健康成人に本剤を単回で皮下及び静脈内投与した時の分布容積は7～10Lであり、両投与間に差は認められず、フォンダパリヌクスの大部分が血液に分布することが示された2)。 臨床血中濃度（2μg/mL以下）での血漿蛋白結合率は97～98.6%であり、フォンダパリヌクスは主に血漿中のアンチトロンビンⅢ（ATⅢ）と結合した3)。
16.4 代謝
フォンダパリヌクスナトリウムはCYP1A2、2A6、2C9、2C19、2D6、2E1及び3A4活性を阻害しない4)（in vitro）。
16.5 排泄
フォンダパリヌクスナトリウムは皮下投与後、投与量の大部分が未変化体のまま尿中に排泄される。健康成人に単回皮下投与した時の投与後120時間までのフォンダパリヌクスの尿中排泄率（投与量に対する%）は、約80%であった。 下肢整形外科手術施行患者を対象とした海外臨床試験における母集団薬物動態解析の結果、フォンダパリヌクスの全身クリアランスは体重の低下に伴って低下する傾向がみられた2)。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1腎機能障害患者
腎機能障害患者にフォンダパリヌクスナトリウム4mgを単回静脈内投与注）した結果、クレアチニンクリアランスの低下に伴いフォンダパリヌクスのAUC0-∞が増加し、消失半減期は延長した2)（外国人データ）。
| クレアチニンクリアランス（mL/min）（被験者数） | ＞90 （n=5） |
61-90 （n=5） |
31-60 （n=5） |
10-30 （n=5） |
|---|---|---|---|---|
| Cmax（mg/L） | 0.914±0.207 | 1.063±0.240 | 1.052±0.179 | 1.009±0.175 |
| AUC0-∞（mg・hr/L） | 7.6±1.2 | 11.5±2.0 | 18.3±4.7 | 43.8±8.7 |
| t1/2（hr） | 13.1±3.6 | 17.9±0.94 | 28.7±7.5 | 71.5±11.7 |
| CL（mL/min） | 7.82±1.21 | 5.22±1.15 | 3.35±0.85 | 1.37±0.29 |
| CLr（mL/min） | 5.51±0.54 | 3.77±1.24 | 2.16±0.59 | 0.54±0.27 |
Mean±SD
下肢整形外科手術施行患者を、クレアチニンクリアランスを指標として3段階（50mL/min未満、50mL/min以上80mL/min以下、80mL/min超）に分け母集団薬物動態解析した結果、80mL/min超の患者に対する全身クリアランスは、50mL/min以上80mL/min以下の患者で20～28%、50mL/min未満の患者で37～57%低下した2)（外国人データ）。
- 16.6.2肝機能障害患者
中等度肝機能障害患者にフォンダパリヌクスナトリウム7.5mg注）を単回皮下投与した時の薬物動態は、肝機能による影響を受けなかった2)（外国人データ）。
- 16.6.3高齢者
健康高齢者にフォンダパリヌクスナトリウム2.5mgを単回皮下投与した時の薬物動態は、健康成人とほぼ類似していた2)。
16.7 薬物相互作用
ワルファリン、アスピリン、ピロキシカム（NSAID）、又はジゴキシンと併用投与した時、フォンダパリヌクスナトリウムはいずれの併用薬物の血液凝固系の薬力学活性パラメータにも影響を及ぼさず、またジゴキシンの薬物動態にも影響を与えなかった。また、フォンダパリヌクスの薬物動態は、いずれの併用薬物による影響も受けなかった2)（外国人データ）。 注）本剤の承認された用法・用量は、2.5mgを1日1回皮下投与、腎障害のある患者に対しては、腎機能の程度に応じて1.5mgを1日1回皮下投与である。