アラバ錠20mg

18.1 作用機序

本剤の活性代謝物A771726は、de novoピリミジン生合成に関与する酵素ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ（DHODH）を標的分子とし、同酵素活性を阻害する22),23),24) 。また、in vitro試験において、A771726は、フィトヘマグルチニン（PHA）刺激によるヒト末梢血T細胞のピリミジンヌクレオチド濃度の上昇25) 、リポ多糖（LPS）刺激によるマウス脾細胞の増殖を抑制する22) 。 以上のことから、本剤の関節炎モデルにおける薬効や免疫異常を改善する作用には、DHODH活性阻害によりde novoピリミジン生合成が抑制され、de novo経路からのピリミジンヌクレオチドの供給に依存している活性化リンパ球の増殖が抑制されるという機序が関与していると考えられる。

18.2 関節炎モデルに対する作用

マウスII型コラーゲン誘発関節炎モデルにおいて、レフルノミドは、予防的又は治療的に投与した場合に、それぞれ発症又は症状の進行を抑制した26) 。 ラットアジュバント関節炎モデルにおいて、レフルノミドは足浮腫の増加を抑制した27) 。

18.3 免疫系に対する作用

マウスII型コラーゲン誘発関節炎モデルにおいて、レフルノミドは、予防的又は治療的に投与した場合に、遅延型過敏反応及び抗II型コラーゲンIgG産生を抑制した26),28) 。

18.4 骨吸収及び骨破壊に対する作用

マウスII型コラーゲン誘発関節炎モデル及びラットアジュバント関節炎モデルにおいて、レフルノミドは関節破壊を抑制した26),29) 。 ラットアジュバント関節炎モデルにおいて、レフルノミドは、骨密度及び力学的強度の低下、骨の構造破壊、骨吸収の増加及び骨形成の低下を抑制した29) 。 ウサギ全骨細胞及び単離破骨細胞を用いたin vitro試験において、活性代謝物A771726は骨吸収を抑制した30) 。また、関節リウマチ患者由来滑膜組織を用いたin vitro試験においても、A771726は骨吸収を抑制した31) 。 マウス骨髄細胞を用いたin vitro試験において、A771726は破骨細胞の形成を抑制した32) 。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

日本人健康成人男子17例にレフルノミド10、20及び100mgを単回経口投与したとき、速やかに吸収され活性代謝物A771726に代謝された。A771726の半減期は14.9±5.7〜16.3±3.4日であった（下表参照）1) 。

レフルノミド10、20及び100mgを単回経口投与したときの血漿中A771726濃度推移（平均±S.D., n=6、100mg投与群のみn=5）

2-コンパートメントモデルによる解析 平均±S.D., n=6、100mg投与群のみn=5

注2)20mg投与群：n=5、100mg投与群：n=4（各群1例で2-コンパートメントモデルの適合が不十分であったため）

2. 16.1.2反復投与

日本人関節リウマチ患者を対象に、レフルノミドを初期投与量として100mg1日1回3日間（10mg投与群では100mg1日1回2日間）、その後維持量として20mg1日1回（10mg投与群では10mg1日1回）約28週間反復経口投与したとき、血漿中A771726は10mg群では2週時以降ほとんど安定した濃度を示していたが、20mg群では投与後約16週以降、定常状態に達し、定常状態の血漿中A771726濃度は10mg群及び20mg群でそれぞれ約23.9μg/mL及び約43.0μg/mL（28週時の平均値）を示した2) 。

レフルノミド10及び20mgを反復経口投与したときの血漿中A771726濃度推移（平均±S.D.）

3. 16.1.3患者背景因子による定常状態血漿中A771726濃度の比較

患者の背景因子別に定常状態血漿中A771726濃度の層別解析を行った。対象は国内試験の20mg群（78例）及び海外の2試験（133例及び501例）とし、それぞれの結果を下表に示した3) 。

平均±S.D.

注3)喫煙は海外試験のみが対象

16.2 吸収

1. 16.2.1バイオアベイラビリティ

外国人健康成人男子にA771726を経口投与したときのバイオアベイラビリティが95.8%と高かったことより4) 、胆汁中に排泄されたA771726が腸管から再吸収を受けること（腸肝循環）が示唆された。

2. 16.2.2食事の影響

日本人健康成人男子5例にレフルノミド20mgをクロスオーバー法にて空腹時及び食後に単回経口投与したとき、食後投与でTmaxが2.1時間から6.4時間へ、Lag timeが0.1時間から1.1時間に延長したが、Cmax及びAUCには有意な差が認められなかった5) 。

16.3 分布

1. 16.3.1蛋白結合率

A771726（100μg/mL）の健康成人における蛋白結合率は99.38%であった。結合蛋白はアルブミンであることが示唆された6) 。 A771726と他剤とのヒト血漿蛋白結合における競合について検討した結果、臨床的血漿中濃度の範囲においてワルファリン、イブプロフェン及びジクロフェナクはA771726の結合率にほとんど影響を及ぼさなかったが、トルブタミドでは400μg/mL添加時にA771726の非結合率が約3倍に増加した7) 。

16.4 代謝

日本人健康成人男子にレフルノミドを単回又は反復経口投与した結果、速やかに代謝され、血漿中には大部分が活性代謝物A771726として存在した。また、極めて微量の中間代謝物4-TFMA（4-trifluoromethylaniline）が測定されたが、未変化体はほとんど検出されなかった1) 。

16.5 排泄

外国人健康成人男子3例に14C-レフルノミド100mgを単回経口投与した結果、投与後28日までの尿中累積放射能回収率は42.8%であり、糞便中からは48.2%回収された8) 。尿中及び糞便中に未変化体は存在しなかった。 日本人健康成人男子にレフルノミド投与後コレスチラミンを経口投与することによって血漿中A771726の消失半減期が1/10以下（22.5時間）に短縮したことから9) 、A771726が胆汁中に排泄され、腸管から再吸収される過程で、コレスチラミンに吸着され糞便中に排泄されるものと考えられた。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1肝機能障害患者での体内動態

外国人肝機能障害患者（Child-pugh分類でA又はB）20例を対象にレフルノミド100mgを単回経口投与したときの血漿中A771726の薬物動態パラメータ（平均±S.D.）は、Cmax9.9±2.9（μg/mL）、AUC3319±1561（μg・h/mL）、消失半減期11.8±5.0（day）であった10) 。

2. 16.6.2高齢者での体内動態

日本人関節リウマチ患者を対象として実施された二重盲検用量反応性試験における高齢者の薬物動態パラメータは、非高齢者とほぼ同様であった11) 。

1-コンパートメントモデルによる解析 Vd：体内分布容積　CL：クリアランス　t1/2：消失半減期　平均±S.D.

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1リファンピシン

外国人健康成人男子を対象に、レフルノミド100mgを単独経口投与したときと、リファンピシン600mgを1日1回12日間反復投与しその8日目にレフルノミド100mgを単回経口投与したときの血漿中A771726の濃度推移を比較した。その結果、併用投与時のCmax及びAUCは、単独投与時の8.17μg/mL及び732μg・h/mLから11.4μg/mL及び810μg・h/mLにそれぞれ上昇した12) 。

2. 16.7.2経口避妊薬

外国人健康成人女性32例を対象に、レフルノミドと経口避妊薬併用投与時の血清中プロゲステロン濃度に及ぼす影響を検討した。レフルノミドと経口避妊薬併用時において、排卵を認めなかった13) 。

3. 16.7.3薬物代謝酵素に関わる薬物相互作用試験

ヒトP450分子種の遺伝子発現系及び肝組織標本を用いたin vitro試験系において、レフルノミドからA771726への変換活性はCYP3A4が最も高かったが、他のP450分子種（CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19及びCYP2D6）も活性を有すること、及びA771726の代謝においてもCYP3A4が関与することが確認された14) 。 また、A771726がCYP2C9による代謝反応（トルブタミド4-水酸化酵素活性及びジクロフェナク4'-水酸化酵素活性）を阻害することが示されたが、それらのIC50値（それぞれ17.7及び63.7μmol/L）はin vivoにおけるヒト血漿中のA771726遊離濃度に比べて高かった15) 。

16.8 その他

1. 16.8.1血漿中A771726の除去法（コレスチラミン）

日本人健康成人男子12例にレフルノミド100mgを3日間反復経口投与し、その後コレスチラミン無水物として4g1日3回、8g1日3回を10日間反復投与した。その結果、A771726濃度は速やかに低下し、消失半減期は通常の約14日間からそれぞれ35.7±8.7時間及び22.5±2.8時間（平均±S.D.）に短縮した9) 。

2. 16.8.2血漿中A771726の除去法（薬用炭）

外国人健康成人にレフルノミド投与後、薬用炭（50g×3回）を投与したとき、血漿中A771726濃度は速やかに低下した（消失半減期が240時間から29時間に短縮）16) 。