-
帯状疱疹
-
**再発性の単純疱疹
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
-
2.1本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
-
2.2リファンピシンを投与中の患者
効能・効果
用法・用量
- 〈帯状疱疹〉
通常、成人にはアメナメビルとして1回400mgを1日1回食後に経口投与する。
- 〈再発性の単純疱疹〉**
通常、成人にはアメナメビルとして1200mgを食後に単回経口投与する。
使用上の注意
-
**〈再発性の単純疱疹〉次回再発分として処方する場合は、次のことを患者に十分説明し、患者が理解したことを確認すること。
-
初期症状（患部の違和感、灼熱感、そう痒等）出現後6時間以内に服用すること。また、口唇ヘルペスでは皮疹（水疱、膿疱、びらん、潰瘍、痂皮）発現前に服用すること。
-
妊婦又は妊娠している可能性のある女性、授乳中の女性は、服用せずに医療機関を受診すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1免疫機能の低下を伴う患者
悪性腫瘍や自己免疫性疾患など免疫機能の低下を伴う患者に対する有効性及び安全性は確立していない。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（マウス）において胎盤に移行することが報告されている1)。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（マウス）において乳汁中に移行することが報告されている1)。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
一般に、生理機能が低下している。
相互作用
- アメナメビルはCYP3Aで代謝される。またCYP3A及び2B6を誘導する2)。
10.1 併用禁忌(併用しないこと)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| リファンピシン（リファジン） |
相互に血中濃度が低下し、本剤及びこの薬剤の作用が減弱するおそれがある。 | 本剤及びこの薬剤のCYP3A誘導作用により相互に代謝が促進されると考えられる。 |
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| CYP3Aの基質となる薬剤 • ミダゾラム、ブロチゾラム、ニフェジピン等 |
これらの薬剤の血中濃度が低下し、これらの薬剤の作用を減弱するおそれがある。 | 本剤のCYP3A誘導作用によりこれらの薬剤の代謝が促進されると考えられる。 |
| CYP3Aを阻害する薬剤 • リトナビル、クラリスロマイシン等 グレープフルーツジュース |
本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。 | これらの薬剤が本剤の代謝を阻害すると考えられる。 |
| シクロスポリン | 本剤の血中濃度が低下し、本剤の作用が減弱するおそれがある。 | 機序は不明である。 |
| CYP3Aを誘導する薬剤 • リファブチン、カルバマゼピン、フェノバルビタール等セイヨウオトギリソウ（St. John's Wort、セント・ジョーンズ・ワート）含有食品 |
相互に血中濃度が低下し、本剤及びこれらの薬剤の作用が減弱するおそれがある。 | 本剤及びこれらの薬剤のCYP3A誘導作用により相互に代謝が促進されると考えられる。 |
| CYP2B6の基質となる薬剤 • エファビレンツ |
この薬剤の血中濃度が低下し、この薬剤の作用を減弱するおそれがある。 | 本剤のCYP2B6誘導作用によりCYP2B6の基質となる薬剤の代謝が促進されると考えられる。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| ALP増加 | 1%未満 |
| ALT増加 | 1%未満 |
| AST増加 | 頻度不明 |
| BUN増加 | 1%未満 |
| FDP増加 | 1%未満 |
| NAG増加 | 頻度不明 |
| QT延長 | 1%未満 |
| ST上昇 | 1%未満 |
| α1ミクログロブリン増加 | 頻度不明 |
| γ-GTP増加 | 頻度不明 |
| アミラーゼ増加 | 1%未満 |
| しびれ感 | 1%未満 |
| そう痒 | 頻度不明 |
| ヘマトクリット減少 | 頻度不明 |
| ヘモグロビン減少 | 頻度不明 |
| めまい | 1%未満 |
| リンパ球数増加 | 1%未満 |
| 下痢 | 1%未満 |
| 便秘 | 頻度不明 |
| 倦怠感 | 1%未満 |
| 傾眠 | 頻度不明 |
| 動悸 | 1%未満 |
| 単球数増加 | 1%未満 |
| 口の錯感覚 | 1%未満 |
| 口内炎 | 1%未満 |
| 口渇 | 頻度不明 |
| 味覚異常 | 頻度不明 |
| 嘔吐 | 1%未満 |
| 四肢痛 | 1%未満 |
| 好中球減少症 | 1%未満 |
| 好塩基球数増加 | 1%未満 |
| 好酸球数増加 | 1%未満 |
| 尿中蛋白陽性 | 1%未満 |
| 尿糖陽性 | 1%未満 |
| 心拍数増加 | 頻度不明 |
| 息苦しさ | 1%未満 |
| 悪寒 | 1%未満 |
| 悪心 | 1%未満 |
| 放屁 | 頻度不明 |
| 歯周炎 | 1%未満 |
| 歯膿瘍 | 1%未満 |
| 浮腫 | 頻度不明 |
| 湿疹 | 1%未満 |
| 発熱 | 1%未満 |
| 発疹等） | 1%未満 |
| 白血球数増加 | 1%未満 |
| 白血球数減少 | 1%未満 |
| 直接ビリルビン増加 | 1%未満 |
| 総蛋白減少 | 頻度不明 |
| 羞明 | 1%未満 |
| 肝機能検査異常 | 1%未満 |
| 肝機能異常 | 1%未満 |
| 肝酵素上昇 | 1%未満 |
| 胃炎 | 1%未満 |
| 腹痛 | 1%未満 |
| 腹部不快感 | 1%未満 |
| 腹部膨満 | 1%未満 |
| 色覚異常 | 1%未満 |
| 蕁麻疹 | 頻度不明 |
| 薬疹（紅斑 | 1%未満 |
| 血中カリウム増加 | 1%未満 |
| 血中クレアチニン増加 | 頻度不明 |
| 血中クロール減少 | 1%未満 |
| 血中コレステロール増加 | 1%未満 |
| 血中ビリルビン増加 | 1%未満 |
| 血中尿酸増加 | 1%未満 |
| 血圧上昇 | 1%未満 |
| 血小板数増加 | 1%未満 |
| 視力障害 | 1%未満 |
| 貧血 | 頻度不明 |
| 赤血球数減少 | 1%未満 |
| 軟便 | 1%未満 |
| 頭痛 | 1%未満 |
| 頭重 | 1%未満 |
| 食欲減退 | 頻度不明 |
| 高血圧 | 1%未満 |
| 鼻咽頭炎 | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
**アメナメビルは、ヘルペスウイルスのヘリカーゼ・プライマーゼ複合体のDNA依存的ATPase活性、ヘリカーゼ活性及びプライマーゼ活性を阻害することにより、ヘルペスウイルスのDNA複製を阻害する。単純ヘルペスウイルス1型のヘリカーゼ・プライマーゼ複合体のDNA依存的ATPase活性、ヘリカーゼ活性及びプライマーゼ活性をそれぞれ0.078μmol/L（50%阻害濃度）、0.1μmol/L及び0.03μmol/L以上の濃度で阻害した21)。また、水痘・帯状疱疹ウイルス、単純ヘルペスウイルス1型及び単純ヘルペスウイルス2型のDNA複製を0.03μmol/L以上の濃度で阻害した21)。
18.2 抗ウイルス作用
**水痘・帯状疱疹ウイルス21),22)、単純ヘルペスウイルス1型及び単純ヘルペスウイルス2型22)に対して抗ウイルス作用（培養細胞におけるウイルス増殖抑制作用）を示し、そのEC50値はそれぞれ0.038～0.10μmol/L、0.016～0.042μmol/L及び0.023～0.12μmol/Lであった。また、水痘・帯状疱疹ウイルス21),22)及び単純ヘルペスウイルス1型22)のアシクロビル低感受性株に対して抗ウイルス活性を維持し、交差耐性は認められなかった。
薬物動態
16.1 血中濃度
-
16.1.1単回投与
-
(1)単回投与試験（空腹時）
健康成人（各6例）にアメナメビル100、300、600mgを空腹時に単回経口投与したとき注1)、アメナメビルの薬物動態パラメータは次のとおりであった3)。
図 空腹時単回投与の平均血漿中未変化体濃度の推移
| 投与量 （mg） |
AUCinf （μg・h/mL） |
Cmax （μg/mL） |
tmax （h） |
t1/2 （h） |
|---|---|---|---|---|
| 100 | 5.87±1.67 | 0.53±0.08 | 2.17±0.75 | 7.09±1.40 |
| 300 | 11.72±1.92 | 1.04±0.26 | 3.17±0.75 | 6.88±0.56 |
| 600 | 18.71±2.96 | 1.68±0.22 | 3.00±1.10 | 6.86±0.62 |
平均±標準偏差
- (2)単回投与試験（食後）**
健康成人（各6例）にアメナメビル1200、2400mgを食後に単回経口投与したとき注1)、アメナメビルの薬物動態パラメータは次のとおりであった4)。
図 食後単回投与時の平均血漿中未変化体濃度の推移
| 投与量 （mg） |
AUCinf （μg・h/mL） |
Cmax （μg/mL） |
tmax （h） |
t1/2 （h） |
|---|---|---|---|---|
| 1200 | 48.77±14.83 | 3.57±1.00 | 3.83±0.41 | 7.06±0.29 |
| 2400 | 62.89±12.91 | 5.27±1.39 | 3.33±1.21 | 6.58±0.52 |
平均±標準偏差
- 16.1.2反復投与
健康成人（各6例）に朝食後アメナメビル300、600mgを1日1回、7日間反復経口投与したとき注1)、アメナメビルの薬物動態パラメータは次のとおりであった3)。
| 投与量 （mg） |
日数 | AUCinf （μg・h/mL） |
Cmax （μg/mL） |
tmax （h） |
t1/2 （h） |
|---|---|---|---|---|---|
| 300 | 1日目 | 15.93±4.42 | 1.26±0.36 | 3.92±1.43 | 7.67±0.66 |
| 7日目 | 15.57±4.29 | 1.32±0.38 | 3.67±0.82 | 6.58±0.55 | |
| 600 | 1日目 | 26.08±8.57 | 1.98±0.46 | 4.67±1.04 | 7.63±0.65 |
| 7日目 | 22.45±6.03 | 1.93±0.37 | 3.83±0.41 | 6.37±0.32 |
平均±標準偏差
- 16.1.3母集団薬物動態解析（帯状疱疹患者）
帯状疱疹患者から得られたアメナメビルの血漿中薬物濃度データを用いて、母集団薬物動態解析を実施した。アメナメビル400mgを投与された帯状疱疹患者の定常状態における薬物動態パラメータの推定値は、Cmaxが1.94μg/mL、AUCが22.94μg・h/mLであった5)。
16.2 吸収
- 16.2.1食事の影響
健康成人（24例）に本剤800mgを空腹時に投与したとき注1)、アメナメビルのCmax及びAUCは食後投与と比較してそれぞれ約0.64倍及び0.52倍に減少した3)（外国人データ）。
16.3 分布
In vitro試験において、アメナメビルを50～5000ng/mLの濃度範囲でヒト血漿に添加したときの蛋白結合率は、約75%であり、主にアルブミンと結合した6)。また、50～5000ng/mLの濃度範囲でヒト血液に添加したときの血球移行率は、46.7～49.5%であった7)。
16.4 代謝
アメナメビルは主にCYP3Aによって代謝され、ジメチルベンゼン基のメチル基が水酸化された代謝物が生成する2)。
16.5 排泄
健康成人（6例）に14C-アメナメビル200mgを単回経口投与したとき注1)、投与後168時間までの放射能排泄率は、糞中74.6%、尿中20.6%であった8)（外国人データ）。 また、健康成人（各6例）にアメナメビルを1200mg、2400mgを単回経口投与したとき注1)、未変化体の累積尿中排泄率は4.6%及び5.8%であり、その主な代謝物の累積尿中排泄率は4.8%及び6.5%であった4)。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1*腎機能障害患者
クレアチニンクリアランス値の低下が軽度、中等度、高度の腎機能障害患者（各8例）に本剤400mgを単回経口投与したとき、健康成人（9例）と比較して、アメナメビルのAUCinfが軽度障害では20%、中等度障害では35%、高度障害では78%高値であり、経口クリアランスではそれぞれ18%、19%、43%低値であった。一方で、腎機能障害はアメナメビルのCmaxには影響を及ぼさなかった9)（外国人データ）。 健康成人：Ccr>80mL/min、軽度：50≤Ccr≤80mL/min、中等度：30≤Ccr<50mL/min、高度：Ccr<30mL/min
- 16.6.2*血液透析患者
血液透析患者（クレアチニンクリアランス中央値5.9mL/min、最小値～最大値3.7～9.2mL/min、9例）に本剤400mgを単回投与し、投与24時間後から4時間の透析を実施したとき、アメナメビルのCmax及びAUC24h（平均値±標準偏差）はそれぞれ1.59±0.44μg/mL及び23.89±8.40μg・h/mLであった。ダイアライザによる除去率（平均値±標準偏差）は30.7±4.8%であったが、透析中の血漿中アメナメビルの消失半減期（中央値）の15.2時間は、透析前（14.7時間）及び後（12.4時間）と比較して短縮しなかった10),11)。
- 16.6.3肝機能障害患者
中等度肝機能障害患者（Child-Pugh分類B、8例）に、本剤400mgを単回経口投与したとき、健康成人（8例）に比べて、アメナメビルのCmax及びAUCinfはそれぞれ91.0%、95.7%であった9)（外国人データ）。
- 16.6.4高齢者
健康非高齢者（20歳以上45歳未満、6例）と健康高齢者（65歳以上80歳未満、6例）にアメナメビルとして300mg又は600mgを経口投与したとき注1)のアメナメビルの薬物動態パラメータは、300mg群では年齢による影響を受けなかったが、600mg群では高齢者では非高齢者より血漿中濃度が1日目及び7日目でそれぞれ18%、10%高値であり、腎クリアランスがそれぞれ21%ずつ低値であった3)。
16.7 薬物相互作用
- 16.7.1臨床薬物相互作用試験
健康成人に本剤と各種薬剤を併用投与したときの薬物動態パラメータへの影響は次のとおりであった12),13),14)（外国人データ）。
| 併用薬剤名 | アメナメビル 投与量 |
例数 | 併用薬薬物動態パラメータ比a） ［90%信頼区間］ |
|
|---|---|---|---|---|
| Cmax | AUCinf | |||
| ミダゾラム 7.5mg単回経口投与 |
400mg1日1回 10日間経口投与 |
18 | 0.68 ［0.59,0.78］ |
0.51 ［0.47,0.56］ |
| モンテルカスト 10mg単回経口投与 |
400mg 単回経口投与 |
24 | 1.22 ［1.15,1.29］ |
1.22 ［1.16,1.28］ |
| ブプロピオン 150mg単回経口投与 |
400mg1日1回 10日間経口投与 |
24 | 0.84 ［0.78,0.91］ |
0.84 ［0.79,0.90］ |
| ワルファリン 25mg単回経口投与 |
400mg1日1回 17日間経口投与 |
15b） | 1.08 ［1.02,1.15］ |
0.92 ［0.89,0.96］ |
a）最小二乗幾何平均の比、本剤及び併用薬剤投与時/併用薬剤投与時 b）併用例数、併用なしは17例
| 併用薬剤名 | アメナメビル 投与量 |
例数 | アメナメビル薬物動態パラメータ比a） ［90%信頼区間］ |
|
|---|---|---|---|---|
| Cmax | AUCinf | |||
| シクロスポリン100mg 1日2回8日間（8日目は1日1回）経口投与 |
400mg 単回経口投与 |
24 | 0.66 ［0.59,0.74］ |
0.82 ［0.73,0.91］ |
| リトナビル 600mg単回経口投与 |
400mg 単回経口投与 |
24 | 1.36 ［1.24,1.51］ |
2.60 ［2.34,2.89］ |
| リファンピシン600mg 1日1回9日間経口投与 |
400mg 単回経口投与 |
22 | 0.42 ［0.37,0.49］ |
0.17 ［0.15,0.19］ |
| ケトコナゾール400mg 1日1回11日間経口投与 |
400mg 単回経口投与 |
22 | 1.30 ［1.17,1.45］ |
2.58 ［2.32,2.87］ |
a）最小二乗幾何平均の比、本剤及び併用薬剤投与時/本剤投与時
- 16.7.2 In vitro試験**
アメナメビルはCYP2C8に対して直接阻害作用を示し、50%阻害濃度は、69μmol/Lであった2)。また、BCRP、MATE1、MATE2-K及びURAT1に対する阻害作用を示し、50%阻害濃度はそれぞれ94.6、39.1、47.0及び>100μmol/Lであった15)。
注1)本剤の承認された用法・用量は帯状疱疹には「通常、成人にはアメナメビルとして1回400mgを1日1回食後に経口投与する。」であり、再発性の単純疱疹には「通常、成人にはアメナメビルとして1200mgを食後に単回経口投与する。」である。