アムロジピンOD錠2.5mg「JG」

18.1 作用機序

細胞膜の膜電位依存性カルシウムチャンネルに特異的に結合し、細胞内へのCa2＋の流入を減少させることにより、冠血管や末梢血管の平滑筋を弛緩させる。 カルシウム拮抗作用の発現は緩徐であり、持続的である。また、心抑制作用は弱く、血管選択性が認められている26),27)。

18.2 降圧作用

各種高血圧病態モデル（高血圧自然発症ラット、腎性高血圧イヌ）において、単回投与で血圧下降の発現が緩徐で作用持続時間が長いことが認められており、連続投与でも耐性の発現しないことが認められている28)。

18.3 高血圧に伴う心血管障害への作用

食塩感受性Dahlラットにアムロジピンを10週間以上連続投与することにより、加齢に伴う血圧上昇及び腸間膜動脈の石灰沈着、フィブリン沈着等の血管病変が抑制された。 脳卒中易発症高血圧ラットにアムロジピン3mg/kg/日を連続投与することにより、血圧上昇の抑制及び延命効果が認められた。また、心筋の線維化、腎の増殖性動脈炎、糸球基底膜肥厚、尿細管萎縮等の病変の発生も明らかに抑制された29),30)。

18.4 抗狭心症作用

摘出ラット心臓において、虚血/再灌流時の心筋保護作用を調べた結果、アムロジピン投与群では対照群に比べて心収縮力の回復が促進され、組織内Ca2＋量の増加が抑制された。組織内ATP量及びクレアチンリン酸量の回復も促進され、心筋保護作用が示された。 ネコ血液灌流摘出心臓において、左室dp/dt及び左室収縮期圧は低下し、心筋酸素消費量も減少した31),32)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

健康成人20例にアムロジピンとして10mgを単回投与した時の血漿中濃度のTmax、Cmax、AUC0-last及びT1/2は、それぞれ8.0時間（中央値）、5.84ng/mL（平均値）、278ng・hr/mL（平均値）及び35.1時間（平均値）であり、外国人と比較した結果、同様であった6)。

2. 16.1.2反復投与

健康成人6例（平均年齢33.5歳）にアムロジピンとして2.5mgを1日1回14日間反復投与した場合の血清中アムロジピン濃度は、投与6～8日後に定常状態に達し、以後の蓄積は認められなかった。最終投与日（14日目）のCmax及びAUC0～24hrはそれぞれ3.5ng/mL及び61.8ng・hr/mLであり、初回投与時（1.4ng/mL及び19.3ng・hr/mL）の約3倍であった。投与中止後、血清中濃度は漸減し、投与中止5日目には0.24ng/mLとなった7)。

3. 16.1.3生物学的同等性試験

• 〈アムロジピンOD錠2.5mg「JG」〉

1. (1)水で服用

アムロジピンOD錠2.5mg「JG」とノルバスク錠2.5mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（アムロジピンとして2.5mg）健康成人男性に水150mLと共に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された8)。

（Mean±S.D., n=16）

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

2. (2)水なしで服用

アムロジピンOD錠2.5mg「JG」とノルバスク錠2.5mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（アムロジピンとして2.5mg）健康成人男性にアムロジピンOD錠2.5mg「JG」は水なしでノルバスク錠2.5mgは水150mLと共に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された8)。

（Mean±S.D., n=16）

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

• 〈アムロジピンOD錠5mg「JG」〉

1. (1)水で服用

アムロジピンOD錠5mg「JG」とノルバスク錠5mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（アムロジピンとして5mg）健康成人男性に水150mLと共に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された9)。

（Mean±S.D., n=16）

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

2. (2)水なしで服用

アムロジピンOD錠5mg「JG」とノルバスク錠5mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（アムロジピンとして5mg）健康成人男性にアムロジピンOD錠5mg「JG」は水なしでノルバスク錠5mgは水150mLと共に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された9)。

（Mean±S.D., n=16）

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.2 吸収

1. 16.2.1食事の影響

健康成人にアムロジピンとして5mgをクロスオーバー法により空腹時又は食後に単回経口投与した場合の薬物動態パラメータに有意差は認められず、アムロジピンの吸収に及ぼす食事の影響は少ないものと考えられる10)。

16.3 分布

1. 16.3.1血漿蛋白結合率

ヒト血漿蛋白との結合率は97.1%（in vitro、平衡透析法）であった11)。

16.4 代謝

24時間までに認められた主たる尿中代謝体はジヒドロピリジン環の酸化したピリジン環体及びその酸化的脱アミノ体であった12)。

16.5 排泄

1. 16.5.1尿中排泄

健康成人6例にアムロジピンとして2.5mg又は5mgを単回経口投与した場合、尿中に未変化体として排泄される割合は小さく、いずれの投与量においても尿中未変化体排泄率は投与後24時間までに投与量の約3％、144時間までに約8％であった。また2.5mgを1日1回14日間連続投与した場合の尿中排泄率は投与開始6日目でほぼ定常状態に達し、6日目以降の1日当たりの未変化体の尿中排泄率は6.3～7.4%であった7),12)。 健康成人2例に14C-標識アムロジピン15mgを単回経口投与した場合、投与12日目までに投与放射能の59.3%は尿中、23.4%は糞中に排泄され、投与後72時間までの尿中放射能の9％が未変化体であった。その他に9種の代謝物が認められた12)（外国人データ）。 なお、これら代謝物にはアムロジピンをしのぐ薬理作用は認められていない。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1肝機能障害患者

成人肝硬変患者（Child分類A、B）5例にアムロジピンとして2.5mgを単回投与した場合の血中濃度推移並びに薬物動態パラメータは図及び表の通りである。健康成人に比し、投与72時間後の血中濃度が有意に上昇し、T1/2、AUCはやや高値を示したが有意差は認められなかった13)。

有意差検定：n.s. Mean±S.E.

2. 16.6.2小児

高血圧症患者にアムロジピンとして1日1.3～20mgを連続投与した母集団薬物動態試験の結果、クリアランス（平均値）は、6～12歳（34例）で24.9L/hr、13～17歳（28例）で27.9L/hrと推定され、成人における値と同様であった14)（外国人データ）。 注）小児患者において本剤の承認された1日通常用量は2.5mgである。

3. 16.6.3高齢者

老年高血圧症患者6例（男2、女4、平均年齢79.7歳）にアムロジピンとして5mgを単回、及び8日間反復投与した場合の薬物動態パラメータは表の通りである。単回投与した場合、若年健康成人（男6、平均年齢22.3歳）に比し、Cmax、AUCは有意に高値を示したが、T1/2に有意差は認められなかった。反復投与時には老年者の血清中アムロジピン濃度は若年者よりも高く推移したが、そのパターンは若年者に類似しており、老年者でその蓄積が増大する傾向は認められなかった4)。

Mean±S.E.、AUC：0～48時間値 a）p＜0.05、b）p＜0.01（vs健康者）

16.8 その他

アムロジピンOD錠10mg「JG」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（平成18年11月24日 薬食審査発第1124004号 別紙 2）」に基づき、アムロジピンOD錠5mg「JG」を標準製剤とした溶出試験の結果、溶出挙動は同等と判定され、生物学的に同等とみなされた15)。