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真菌感染症
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アスペルギルス属、カンジダ属、クリプトコッカス属、ムーコル属、アブシジア属、リゾプス属、リゾムーコル属、クラドスポリウム属、クラドヒアロホーラ属、ホンセカエア属、ヒアロホーラ属、エクソフィアラ属、コクシジオイデス属、ヒストプラズマ属及びブラストミセス属による下記感染症
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真菌血症、呼吸器真菌症、真菌髄膜炎、播種性真菌症
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真菌感染が疑われる発熱性好中球減少症
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リーシュマニア症
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
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2.2白血球を輸注中の患者
効能・効果
用法・用量
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〈真菌感染症〉
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体重1kg当たりアムホテリシンBとして2.5mg（力価）を1日1回、1～2時間以上かけて点滴静注する。 患者の症状に応じて適宜増減できるが、1日総投与量は体重1kg当たり5mg（力価）までとする。但し、クリプトコッカス髄膜炎では、1日総投与量は体重1kg当たり6mg（力価）まで投与できる。
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〈真菌感染が疑われる発熱性好中球減少症〉
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体重1kg当たりアムホテリシンBとして2.5mg（力価）を1日1回、1～2時間以上かけて点滴静注する。
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〈リーシュマニア症〉
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免疫能の正常な患者には、投与1～5日目の連日、14日目及び21日目にそれぞれ体重1kg当たりアムホテリシンBとして2.5mg（力価）を1日1回、1～2時間以上かけて点滴静注する。 免疫不全状態の患者には、投与1～5日目の連日、10日目、17日目、24日目、31日目及び38日目にそれぞれ体重1kg当たりアムホテリシンBとして4.0mg（力価）を1日1回、1～2時間以上かけて点滴静注する。
使用上の注意
- 〈効能共通〉
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8.1腎機能障害があらわれることがあるので、定期的に腎機能、血清電解質（特にカリウム、マグネシウム）の検査を行うなど、観察を十分に行うこと。
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8.2肝不全、黄疸、高ビリルビン血症等の重篤な肝機能障害、低カリウム血症、無顆粒球症、白血球減少、血小板減少があらわれることがあるため、また本剤の毒性に対する感受性は、患者によって個体差があるため、定期的に腎機能、肝機能、血清電解質（特にカリウム、マグネシウム）、血球数等の検査を行うなど、観察を十分に行うこと。
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8.3本剤の投与に際しては、アレルギー歴、薬物過敏症等について十分な問診を行うこと。
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8.4投与終了時期あるいは本剤無効による投与中止時期を判断する場合は、国内外の学会ガイドライン等の情報を参考にすること。
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8.5投与時関連反応の予防には、点滴速度を遅らせるか、ジフェンヒドラミン、アセトアミノフェン及びヒドロコルチゾン等の投与が有効であるとの報告がある。
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8.6本剤の投与量に相関して副作用の発現頻度が上昇するため、高用量を投与する場合には十分注意すること。
- 〈真菌感染症〉
- 8.7本剤投与開始後において、原因菌が本剤の適応菌種でないことが明確になった場合、又は本剤投与で効果が認められない場合は、他の薬剤に変更するなど適切な処置を行うこと。
- 〈真菌感染が疑われる発熱性好中球減少症〉
-
8.8本剤投与開始後に、腫瘍熱・薬剤熱等の非感染性の発熱であることが確認された場合には、速やかに投与を中止すること。
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8.9本剤投与開始後は随時治療効果を評価し、効果が認められない場合は、本剤の中止、他の薬剤に変更するなど適切な処置を行うこと。
- 〈リーシュマニア症〉
- 8.10治療後に再発することがあり、特に免疫不全状態の患者では再発率が高いので、治療後も定期的に観察を行うなど注意すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
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9.1.1薬物過敏症の既往歴のある患者（ただし、本剤に対し過敏症の既往歴のある患者には投与しないこと）
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9.1.2大豆アレルギーのある患者
本剤の添加剤に大豆由来の成分が含まれる。
9.2 腎機能障害患者
更に腎機能が低下するおそれがある。
- 9.2.1慢性腎炎、急性腎炎の患者
本剤の腎臓組織内濃度が高まる可能性がある。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ラットの周産期の投与により母動物の状態悪化に起因する死産率の高値が認められている。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁移行が認められている。
9.7 小児等
低出生体重児又は新生児を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
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9.8.1観察を十分に行うこと。特に肝機能あるいは腎機能が低下していることが多い。本剤のクリアランスには主に肝臓が関与し、腎臓の関与は小さいと考えられるが、本剤投与により腎機能が低下するおそれがある。
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9.8.2投与量を減量するなど注意すること。一般的に生理機能が低下している。
相互作用
10.1 併用禁忌(併用しないこと)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| 白血球輸注 | 白血球輸注中又は直後にアムホテリシンBを投与した患者に、急性肺機能障害がみられたとの報告がある。 | 機序は不明である。 |
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| シスプラチン ペンタミジン アミノグリコシド系抗生物質 バンコマイシン シクロスポリン ガンシクロビル タクロリムス ホスカルネットナトリウム |
腎障害が発現、悪化するおそれがあるので、頻回に腎機能検査（クレアチニン、BUN等）を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。 | 両薬剤とも腎毒性をもつ。 |
| 副腎皮質ホルモン剤 • ヒドロコルチゾン プレドニゾロン ベタメタゾン 等ACTH |
低カリウム血症を増悪させるおそれがあるので、血清中の電解質及び心機能を観察すること。 | 副腎皮質ホルモンは血清カリウムを排泄する作用がある。 |
| 三酸化ヒ素 | 血清電解質の異常をきたし、左記の薬剤によるQT延長が発現するおそれがあるので、血清中の電解質及び心機能を観察すること。 | 両薬剤とも血清電解質の異常を引き起こすことがある。 |
| 強心配糖体 • ジギトキシン ジゴキシン 等 |
ジギタリスの毒性（不整脈等）を増強するおそれがあるので、血清電解質及び心機能を観察すること。 | 本剤による低カリウム血症により、多量のジギタリスが心筋Na-K ATPaseに結合し、心筋収縮力増強と不整脈が起こる可能性がある。 |
| 抗不整脈剤 • アミオダロン キニジン プロカインアミド 等 |
抗不整脈剤の催不整脈作用を増強するおそれがあるので、血清電解質及び心機能を観察すること。 | 本剤による低カリウム血症のため、抗不整脈剤の毒性が増強される可能性がある。 |
| 非脱分極性筋弛緩剤 • ツボクラリン パンクロニウム 等 |
クラーレ様薬剤の麻痺作用を増強し、呼吸抑制が起こるおそれがある。 | 本剤による低カリウム血症により、これらの薬剤の神経・筋遮断作用を増強させる可能性がある。 |
| フルシトシン | フルシトシンの毒性（骨髄抑制作用）を増強させるおそれがある。 | アムホテリシンBによるフルシトシンの細胞内取り込み促進や腎排泄障害作用により、フルシトシンの毒性が増強される可能性がある。 |
| 利尿剤 • フロセミド トリクロルメチアジド ヒドロクロロチアジド 等 |
腎障害を発現、悪化するおそれがあるので、併用する場合は十分に塩類を補給し、腎毒性の軽減をはかることが望ましい。 | 利尿剤によるナトリウム欠乏により、本剤による腎血流量の減少を助長する可能性がある。 |
| 頭部放射線療法 | 併用により白質脳症があらわれるおそれがある。 | 頭部放射線照射により血液脳関門に変化が生じ、アムホテリシンBの神経毒性が発症する。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| ALP増加 | 5%以上 |
| ALT増加 | 5%以上 |
| AST増加 | 5%以上 |
| BUN増加（11.4%） | 5%以上 |
| CRP増加 | 1〜5%未満 |
| LDH増加 | 1〜5%未満 |
| β2ミクログロブリン増加 | 1〜5%未満 |
| γ-GTP増加 | 1〜5%未満 |
| アシドーシス | 1%未満 |
| アレルギー反応 | 1%未満 |
| うつ病 | 1%未満 |
| コレステロール増加 | 1〜5%未満 |
| コレステロール減少 | 1%未満 |
| じん麻疹 | 1%未満 |
| そう痒 | 1〜5%未満 |
| トリグリセリド増加 | 1〜5%未満 |
| めまい | 1〜5%未満 |
| リパーゼ増加 | 1%未満 |
| リンパ球減少 | 1%未満 |
| リン脂質増加 | 1〜5%未満 |
| 下痢・軟便 | 5%以上 |
| 不安 | 1%未満 |
| 不眠症 | 1%未満 |
| 乏尿 | 1%未満 |
| 低カリウム血症（25.4%）注） | 5%以上 |
| 低カルシウム血症 | 1〜5%未満 |
| 低クロール血症 | 1%未満 |
| 低ナトリウム血症 | 1〜5%未満 |
| 低マグネシウム血症（14.8%） | 5%以上 |
| 低リン酸血症 | 1〜5%未満 |
| 低蛋白血症 | 1%未満 |
| 低血圧 | 1〜5%未満 |
| 低酸素症 | 1〜5%未満 |
| 便失禁 | 1%未満 |
| 便秘 | 1〜5%未満 |
| 倦怠感 | 1%未満 |
| 傾眠 | 1%未満 |
| 処置合併症 | 1%未満 |
| 単球増加 | 1〜5%未満 |
| 口内乾燥 | 1%未満 |
| 口内炎 | 1%未満 |
| 吐血 | 1%未満 |
| 味覚異常 | 1%未満 |
| 呼吸困難 | 1〜5%未満 |
| 咳嗽 | 1〜5%未満 |
| 嘔吐（12.7%） | 5%以上 |
| 多汗 | 1〜5%未満 |
| 大腸炎 | 1%未満 |
| 好中球減少 | 1%未満 |
| 好塩基球増加 | 1%未満 |
| 好酸球増加 | 1%未満 |
| 尿中白血球陽性 | 1%未満 |
| 尿中赤血球陽性 | 1%未満 |
| 尿円柱 | 1〜5%未満 |
| 尿失禁 | 1%未満 |
| 尿潜血 | 1〜5%未満 |
| 尿蛋白 | 1%未満 |
| 尿量減少 | 1%未満 |
| 幻聴） | 1%未満 |
| 幻覚（幻視 | 1%未満 |
| 徐脈 | 1%未満 |
| 悪寒（19.3%） | 5%以上 |
| 悪心（17.7%） | 5%以上 |
| 気管支痙攣 | 1%未満 |
| 注射部位反応（紅斑 | 1%未満 |
| 浮腫 | 1〜5%未満 |
| 消化不良 | 1%未満 |
| 消化管出血 | 1%未満 |
| 点状出血 | 1%未満 |
| 無力症 | 1%未満 |
| 熱感・潮紅 | 1〜5%未満 |
| 異常感覚 | 1%未満 |
| 疼痛 | 1〜5%未満 |
| 痙攣 | 1%未満 |
| 発熱（40.0%） | 5%以上 |
| 発疹 | 5%以上 |
| 白血球増加 | 1%未満 |
| 白血球減少注） | 1〜5%未満 |
| 皮膚障害 | 1%未満 |
| 知覚異常等） | 1%未満 |
| 筋痛 | 1〜5%未満 |
| 紅斑 | 1%未満 |
| 結膜炎 | 1%未満 |
| 網膜炎 | 1%未満 |
| 肝腫大 | 1%未満 |
| 肺水腫注） | 1%未満 |
| 胆嚢炎 | 1%未満 |
| 胆汁うっ滞 | 1%未満 |
| 背部痛 | 1〜5%未満 |
| 胸水 | 1%未満 |
| 胸痛 | 1〜5%未満 |
| 脱水 | 1%未満 |
| 脳症 | 1%未満 |
| 腫脹 | 1%未満 |
| 腹痛 | 1〜5%未満 |
| 膵炎 | 1%未満 |
| 膿瘍 | 1%未満 |
| 舌苔 | 1%未満 |
| 血中アミラーゼ増加 | 1%未満 |
| 血中クレアチニン増加（18.2%） | 5%以上 |
| 血中ビリルビン増加 | 1〜5%未満 |
| 血中尿酸増加 | 1〜5%未満 |
| 血中尿酸減少 | 1%未満 |
| 血圧上昇 | 1%未満 |
| 血圧低下 | 1%未満 |
| 血小板減少注） | 1〜5%未満 |
| 血尿 | 1%未満 |
| 血液量増加症 | 1%未満 |
| 血管神経性浮腫 | 1%未満 |
| 貧血 | 1〜5%未満 |
| 輸血反応 | 1%未満 |
| 錯乱状態 | 1%未満 |
| 関節痛 | 1%未満 |
| 静脈炎 | 1〜5%未満 |
| 頭痛 | 5%以上 |
| 頻呼吸 | 1〜5%未満 |
| 頻脈 | 1〜5%未満 |
| 顔面浮腫 | 1%未満 |
| 食欲不振 | 1〜5%未満 |
| 骨痛 | 頻度不明 |
| 高カリウム血症 | 1〜5%未満 |
| 高カルシウム血症 | 1%未満 |
| 高クロール血症 | 1〜5%未満 |
| 高ナトリウム血症 | 1%未満 |
| 高マグネシウム血症 | 1%未満 |
| 高リン酸塩血症 | 1〜5%未満 |
| 高血圧 | 1〜5%未満 |
| 高血糖 | 1〜5%未満 |
| 鼻出血 | 1%未満 |
| 鼻炎（鼻漏 | 1%未満 |
| 鼻閉） | 1%未満 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
本剤の有効成分であるアムホテリシンBは、真菌及びリーシュマニア原虫のそれぞれの細胞膜成分であるエルゴステロール及びエピステロールに高い親和性を持ち、これらのステロールと結合することにより、細胞膜の透過性を高め、細胞質成分を漏出させることで真菌及びリーシュマニア原虫を死滅させる。一方、アムホテリシンBは動物細胞の細胞膜成分であるコレステロールに対しても、親和性は低いものの結合し、細胞傷害性を示す。 本剤は、リポソームのコレステロールを含む脂質二重膜中にアムホテリシンBを保持することにより、真菌及びリーシュマニア原虫に対する膜傷害活性を維持しつつ、動物細胞に対する膜傷害活性が低減されている。
18.2 抗真菌作用
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18.2.1アムホテリシンBのリポソーム製剤である本剤は、アムホテリシンBと同様にカンジダ属、アスペルギルス属、クリプトコッカス属、接合菌、クラドスポリウム属、クラドヒアロホーラ属、ホンセカエア属、ヒアロホーラ属、エクソフィアラ属、コクシジオイデス属及びブラストミセス属等の病原真菌に対してin vitro抗真菌活性を示し、その作用は殺真菌的である5),6)。
-
18.2.2本剤はマウスの播種性カンジダ症、播種性アスペルギルス症、肺アスペルギルス症及びクリプトコッカス髄膜炎、播種性接合菌症、播種性及び肺コクシジオイデス症、播種性ヒストプラズマ症、肺ブラストミセス症及びウサギのコクシジオイデス髄膜炎に対して、防御あるいは治療効果を示す7),8),9),10)。
18.3 リーシュマニア原虫に対する作用
本剤はアムホテリシンBと同様にリーシュマニア原虫に対してin vitro抗原虫活性を示し、マウスのリーシュマニア症に対して治療効果を示す。
薬物動態
16.1 血中濃度
-
16.1.1単回投与
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(1)成人の深在性真菌症患者31例に、本剤1mg/kg/日注）、2.5mg/kg/日及び5mg/kg/日を1時間かけて静脈内投与したときのCmax及びAUC0～24は用量が増すにつれ増加し、特に5mg/kg/日投与群で一段と増加する傾向であった。半減期（T1/2）は用量による一定の変化は見られなかった。
| 投与量 （mg/kg） |
例数 | Cmax （μg/mL） |
T1/2 （h） |
AUC0～24 （μg・h/mL） |
MRT※1） （h） |
Cl※2） （mL/h/kg） |
Vd※3） （L/kg） |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1.0 | 13 | 5.96±3.02 | 8.3±2.0 | 55.5±39.0 | 11.3±3.2 | 26±18 | 0.30±0.25 |
| 2.5 | 9 | 16.19±7.41 | 9.8±8.0 | 138.5±56.5 | 13.7±12.4 | 19±13 | 0.21±0.13 |
| 5.0 | 9 | 45.71±20.14 | 7.0±1.4 | 390.3±223.2 | 9.9±1.9 | 18±17 | 0.18±0.16 |
平均値±標準偏差 ※1）平均滞留時間 ※2）クリアランス ※3）分布容積
- (2)米国において、成人の発熱性好中球減少症患者33例を対象に、本剤1mg/kg/日、2.5mg/kg/日、5mg/kg/日及び7.5mg/kg/日注）を1時間かけて静脈内投与したときのCmax及びAUC0～24は用量が増すにつれ増加する傾向であった。半減期（T1/2）には用量による一定の変化は見られなかった2)（外国人データ）。
| 投与量 （mg/kg） |
例数 | Cmax （μg/mL） |
T1/2 （h） |
AUC0～24 （μg・h/mL） |
MRT※1） （h） |
Cl※2） （mL/h/kg） |
Vd※3） （L/kg） |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1.0 | 8 | 7.3±3.8 | 10.7±6.4 | 27±14 | 12.2±6.8 | 39±22 | 0.44±0.27 |
| 2.5 | 7 | 17.2±7.1 | 8.1±2.3 | 65±33 | 8.0±1.0 | 51±44 | 0.40±0.37 |
| 5.0 | 12 | 57.6±21.0 | 6.4±2.1 | 269±96 | 8.2±2.0 | 21±14 | 0.16±0.10 |
| 7.5 | 6 | 83.7±43.0 | 8.5±3.9 | 476±371 | 9.5±3.2 | 25±22 | 0.18±0.10 |
平均値±標準偏差 ※1）平均滞留時間 ※2）クリアランス ※3）分布容積
- 16.1.2成人の深在性真菌症患者8例において、限外ろ過によりアムホテリシンBの血漿中での存在形態を検討した。リポソーム型、蛋白結合型及びフリー体としての存在比率はそれぞれ89.1±15.1、10.1±13.9及び0.8±1.1%（平均±標準偏差）であり、ほとんどがリポソーム型として血漿中に存在していた。
16.3 分布
本剤をラット（1及び9mg/kg）及びイヌ（1mg/kg）に単回静脈内投与した時の臓器中アムホテリシンB濃度は、細網内皮系臓器である肝臓、脾臓で高く、消失は緩やかであった。
16.4 代謝
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16.4.1健康成人に本剤2mg/kg注）を1回静脈内投与し、代謝物の存在を調査したが、アムホテリシンBの代謝物の存在は確認できなかった（外国人データ）。
-
16.4.2ラット及びイヌの肝S9では、種々の補酵素添加系においても明確な代謝反応は認められず、本剤を静脈内投与した時の各種臓器、排泄物及び屍体ホモジネートを分析した時のHPLCクロマトグラムには代謝物と考えられるピークは検出されなかった。
16.5 排泄
-
16.5.1健康成人に本剤の14C-コレステロール脂質標識体2mg/kgを1回静脈内投与した結果、投与後1週間までにアムホテリシンBの約10%が尿中及び糞便中に排泄され、血漿中のアムホテリシンBと併せて24.0%が確認された（外国人データ）。
-
16.5.2胆汁導出ラットに本剤3mg/kgを単回静脈内投与した時、投与後72時間までのアムホテリシンBの累積排泄率は、尿中に4.3%、胆汁中に5.9%であり、肝臓中のアムホテリシンBの残存率は投与量の60.1%であった。
-
16.5.3肝機能障害モデルラットでのアムホテリシンBの血漿クリアランスは、対照動物に比べて約4分の1に低下したが、腎機能障害モデルラットでは対照動物と差がなかったことから、本剤のクリアランスには主に肝臓が関与し、腎臓の関与は小さいと考えられた。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1小児等
米国において、免疫不全状態にある小児の発熱性好中球減少症あるいは侵襲性真菌感染症の患者に対し、本剤2.5mg/kg/日及び5mg/kg/日注）を1時間かけて静脈内投与したときの薬物動態は、成人と大きな差はなかった（外国人データ）。
| 投与量 （mg/kg） |
例数 | Cmax （μg/mL） |
T1/2 （h） |
AUC0～24 （μg・h/mL） |
Cl※1） （mL/h/kg） |
Vd※2） （L/kg） |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 2.5 | 10 | 15.1±9.0 | 8.8±2.1 （n=8） |
54.7±32.9 | 38±13 （n=8） |
0.47±0.18 （n=8） |
| 5.0 | 13 | 46.2±46.7 | 12.6±8.4 | 351±445 | 45±38 | 0.86±0.86 |
平均値±標準偏差 ※1）クリアランス ※2）分布容積
注）本剤の承認された1日用量は、アムホテリシンBとして2.5mg（力価）/kg（但し、免疫不全状態のリーシュマニア症患者においては4mg（力価）/kg）である。なお、真菌感染症においては、患者の症状に応じて5mg（力価）/kgまで投与できる（但し、クリプトコッカス髄膜炎においては6mg（力価）/kgまで）。