早産・低出生体重児における原発性無呼吸（未熟児無呼吸発作）
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
-
2.1本剤又は他のキサンチン系薬剤に対し重篤な副作用の既往歴のある患者
-
2.2*12時間以内にアデノシン（アデノスキャン）を使用する患者
効能・効果
用法・用量
アミノフィリン水和物として、初回投与量を4～6mg/kg（本剤0.8～1.2mL/kg）、維持投与量2～6mg/kg/日（本剤0.4～1.2mL/kg/日）を1日2～3回に分けて、緩徐に静脈内注射する。なお、臨床症状、血中濃度に応じて適宜増減する。
使用上の注意
- 8.1テオフィリンによる副作用の発現はテオフィリン血中濃度の上昇に起因する場合が多いため、以下の場合についてテオフィリン血中濃度を測定することが望ましい。投与にあたっては副作用の発現に注意しながら慎重に投与すること。
-
副作用が発現した場合
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投与量を変更する場合もしくは変更した場合
-
特定の背景を有する患者に関する注意に該当する患者に投与する場合
- 8.2早産・低出生体重児はクリアランスが児によって大きく異なる。また同一の児でも生後日数とともにクリアランスが変動することから、臨床症状に応じて投与量を調節することが望ましい。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1重篤な心筋障害等のある患者
心筋刺激作用を有するため症状を悪化させることがある。
- 9.1.2痙攣の既往歴のある患者
痙攣を誘発することがある。
- 9.1.3うっ血性心不全の患者
血中濃度測定等の結果により減量すること。テオフィリンクリアランスが低下し、テオフィリン血中濃度が上昇することがある。
- 9.1.4発熱している患者
テオフィリン血中濃度の上昇や痙攣等の症状があらわれることがある。
- 9.1.5キサンチン系薬剤を投与されていた母体から生まれた患者
血中濃度測定等の結果により減量すること。テオフィリンは胎盤を通過する。
- 9.1.6キサンチン系薬剤を投与されている授乳婦から授乳されている患者
血中濃度測定等の結果により減量すること。テオフィリンは乳汁に移行する。
9.2 腎機能障害患者
- 9.2.1急性腎炎の患者
腎臓に対する負荷を高め、尿蛋白が増加するおそれがある。
- 9.2.2腎障害のある患者
血中濃度測定等の結果により減量すること。テオフィリンクリアランスが低下し、テオフィリン血中濃度が上昇することがある。
9.3 肝機能障害患者
血中濃度測定等の結果により減量すること。テオフィリンクリアランスが低下し、テオフィリン血中濃度が上昇することがある。
相互作用
- 早産・低出生体重児では、小児・成人と比較してテオフィリンは未変化体のまま腎から排泄される割合が高く、テオフィリンクリアランスに関与する代謝の割合は低い。薬物代謝酵素に影響を与える薬剤との併用においては、小児・成人と比較してテオフィリン血中濃度への影響は少ないと考えられる。 小児・成人で報告されている他のキサンチン系薬剤の相互作用を以下に示すので、これら薬剤の併用にも注意すること。
10.1 併用禁忌(併用しないこと)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| • アデノシン • （アデノスキャン） |
本剤によりアデノシンによる冠血流速度の増加及び冠血管抵抗の減少を抑制し、虚血診断に影響を及ぼすことがある。アデノシン（アデノスキャン）を投与する場合は12時間以上の間隔をあけること。 | 本剤はアデノシン受容体に拮抗するため、アデノシンの作用を減弱させる。 |
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| 他のキサンチン系薬剤 • テオフィリン ジプロフィリン カフェイン等中枢神経興奮薬 • エフェドリン塩酸塩 マオウ等 |
過度の中枢神経刺激作用があらわれることがある。 異常が認められた場合には減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。 |
併用により中枢神経刺激作用が増強される。 |
| 交感神経刺激剤 • （β刺激剤） イソプレナリン塩酸塩 クレンブテロール塩酸塩 ツロブテロール塩酸塩 テルブタリン硫酸塩 プロカテロール塩酸塩水和物等 |
低カリウム血症、心・血管症状（頻脈、不整脈等）等のβ刺激剤の副作用症状を増強させることがある。 異常が認められた場合には減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。 |
心刺激作用をともに有しており、β刺激剤の作用を増強するためと考えられる。 低カリウム血症の増強についての機序は不明である。 |
| ハロタン | 不整脈等の副作用が増強することがある。また、連続併用によりテオフィリン血中濃度が上昇することがある。 異常が認められた場合には減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。 |
テオフィリンとハロタンの心臓に対する作用の相加又は相乗効果と考えられる。 |
| ケタミン塩酸塩 | 痙攣があらわれることがある。 異常が認められた場合には抗痙攣剤の投与など適切な処置を行うこと。 |
痙攣閾値が低下するためと考えられる。 |
| シメチジン メキシレチン塩酸塩 プロパフェノン塩酸塩 アミオダロン塩酸塩 ピペミド酸水和物 シプロフロキサシン ノルフロキサシン トスフロキサシントシル酸塩水和物 パズフロキサシンメシル酸塩 プルリフロキサシン エリスロマイシン クラリスロマイシン ロキシスロマイシン チクロピジン塩酸塩 ベラパミル塩酸塩 ジルチアゼム塩酸塩 フルボキサミンマレイン酸塩 フルコナゾール ジスルフィラム デフェラシロクス |
テオフィリンの中毒症状があらわれることがある。 異常が認められた場合には減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。 |
肝薬物代謝酵素が阻害され、テオフィリンクリアランスが低下するため、テオフィリン血中濃度が上昇すると考えられる。 |
| アシクロビル バラシクロビル塩酸塩 インターフェロン イプリフラボン シクロスポリン アロプリノール |
テオフィリンの中毒症状があらわれることがある。 異常が認められた場合には減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。 |
テオフィリン血中濃度の上昇によると考えられる。 |
| リファンピシン フェノバルビタール ランソプラゾール リトナビル |
テオフィリンの効果が減弱することがある。 テオフィリン血中濃度が低下することがあるので、適切な処置を行うこと。 |
肝薬物代謝酵素の誘導によりテオフィリンクリアランスが上昇するため、テオフィリン血中濃度が低下すると考えられる。 |
| フェニトイン カルバマゼピン |
テオフィリン及び相手薬の効果が減弱することがある。 テオフィリン血中濃度が低下することがあるので、適切な処置を行うこと。また、相手薬の効果減弱や血中濃度の低下に注意すること。 |
肝薬物代謝酵素の誘導によりテオフィリンクリアランスが上昇するため、テオフィリン血中濃度が低下すると考えられる。 |
| ジピリダモール | ジピリダモールの作用を減弱させることがある。 | アデノシン拮抗作用による。 |
| ラマトロバン | ラマトロバンの血中濃度が上昇することがある。 | ラマトロバンの血中濃度上昇についての機序は不明である。 |
| リルゾール | リルゾールの作用を増強（副作用発現）するおそれがある。 | in vitro試験でリルゾールの代謝を阻害することが示唆されている。 |
| タバコ | 禁煙（禁煙補助剤であるニコチン製剤使用時を含む）によりテオフィリンの中毒症状があらわれることがある。 異常が認められた場合には減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。 |
喫煙により肝薬物代謝酵素が誘導され、テオフィリンクリアランスが上昇し、テオフィリン血中濃度が低下すると考えられる。また、禁煙により血中濃度が上昇すると考えられる。 |
| セイヨウオトギリソウ（St. John’s Wort，セント・ジョーンズ・ワート）含有食品 | 本剤の代謝が促進され血中濃度が低下するおそれがあるので、本剤投与時はセイヨウオトギリソウ含有食品を摂取しないよう注意すること。 | セイヨウオトギリソウにより誘導された肝薬物代謝酵素が本剤の代謝を促進し、クリアランスを上昇させるためと考えられている。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| Al‐P | 頻度不明 |
| ALT | 頻度不明 |
| AST | 頻度不明 |
| CKの上昇 | 頻度不明 |
| LDH | 頻度不明 |
| γ‐GTPの上昇 | 頻度不明 |
| いらいら感） | 頻度不明 |
| しびれ | 頻度不明 |
| しびれ（口 | 頻度不明 |
| しゃっくり | 頻度不明 |
| むくみ | 頻度不明 |
| めまい | 頻度不明 |
| 下痢 | 頻度不明 |
| 不安 | 頻度不明 |
| 不整脈（心室性期外収縮等） | 頻度不明 |
| 不機嫌 | 頻度不明 |
| 不眠 | 頻度不明 |
| 不随意運動 | 頻度不明 |
| 低カリウム血症 | 頻度不明 |
| 倦怠感 | 頻度不明 |
| 動悸 | 頻度不明 |
| 嘔吐 | 頻度不明 |
| 四肢痛 | 頻度不明 |
| 固定薬疹 | 頻度不明 |
| 好酸球増多 | 頻度不明 |
| 悪心 | 頻度不明 |
| 振戦 | 頻度不明 |
| 消化不良（胸やけ等） | 頻度不明 |
| 瘙痒感 | 頻度不明 |
| 発汗 | 頻度不明 |
| 発疹 | 頻度不明 |
| 神経過敏（興奮 | 頻度不明 |
| 筋緊張亢進 | 頻度不明 |
| 紅斑（多形滲出性紅斑等） | 頻度不明 |
| 耳鳴 | 頻度不明 |
| 胸痛 | 頻度不明 |
| 腹痛 | 頻度不明 |
| 腹部膨満感 | 頻度不明 |
| 舌周囲） | 頻度不明 |
| 蕁麻疹 | 頻度不明 |
| 蛋白尿 | 頻度不明 |
| 血清尿酸値上昇 | 頻度不明 |
| 貧血 | 頻度不明 |
| 関節痛 | 頻度不明 |
| 頭痛 | 頻度不明 |
| 頻尿 | 頻度不明 |
| 頻脈 | 頻度不明 |
| 顔面潮紅 | 頻度不明 |
| 顔面蒼白 | 頻度不明 |
| 食欲不振 | 頻度不明 |
| 鼻出血 | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
本薬の有効成分であるアミノフィリン水和物は、テオフィリン2分子とエチレンジアミン1分子の塩であり、体内ではテオフィリンとして存在する。テオフィリンの作用機序としては、アデノシン拮抗作用並びにPDE阻害作用等の説がある11),12)。
18.2 未熟児無呼吸発作における薬理作用
ヒトの早産・低出生体重児にテオフィリンを投与した結果、中枢性作用として呼吸中枢の刺激作用及びCO2応答能の増強作用、末梢性作用として横隔膜筋の収縮力増強作用及び横隔膜筋の疲労回復作用が報告されている13),14),15),16)。
薬物動態
16.1 血中濃度
低出生体重児にアミノフィリン水和物を5mg/kgの用量で静脈内投与（ボーラス投与）したときの血漿中テオフィリン濃度推移を下図に示す。 投与直後に平均11.7μg/mLの血漿中濃度を示したのち、1時間後までは速やかに減少し、その後はゆっくりと減少した。t1/2、Vd及びCLはそれぞれ20.6時間、0.57L/kg及び23.5mL/kg/hrであった1)。
低出生体重児注1）にアミノフィリン水和物を5mg/kgの用量で静脈内投与（ボーラス投与）したときのテオフィリン濃度推移
注1）低出生体重児の在胎齢は29.3±3.6週、出生体重は1325±568g
| 在胎週数 （weeks） |
出生体重 （g） |
修正週数 （weeks） |
t1/2 （hr） |
Vd （L/kg） |
CL （mL/kg/hr） |
|---|---|---|---|---|---|
| 29.2±3.2 （25‐35） |
1203±362 （705‐1750） |
31.9±2.7 （27‐35） |
20.6±8.0 （7.7‐34.0） |
0.57±0.15 （0.35‐0.82） |
23.5±14.2 （9.3‐51.8） |
平均値±S.D.，注2）n=9，（ ）内は範囲 注2）平均値±S.D.は原著の個々の値から算出した。
16.3 分布
- 16.3.1胎盤通過性
母体の血清中テオフィリン濃度が9.69±1.62μg/mL（平均値±S.E.，n=9）のとき、臍帯血の血清中テオフィリン濃度は10.21±1.71μg/mL（n=12）である2)（外国人データ）。
- 16.3.2乳汁移行性
母体の血清中テオフィリン濃度と母乳中テオフィリン濃度比は約1：0.7（n=4）である3)（外国人データ）。
16.4 代謝
小児・成人とは異なり、早産・低出生体重児では、肝薬物代謝酵素が未発達であり、未変化のテオフィリンのまま腎から排泄される割合が高い。代謝に関与する主な代謝酵素は、小児・成人と同様にCYP1A2であると推察される。その他、代謝物として、小児・成人では認められないカフェイン及びテオブロミンが検出されている4),5),6)（外国人データ）。
16.5 排泄
早産・低出生体重児のデータによると、尿中代謝物の割合は未変化のテオフィリン43～71％、1,3‐ジメチル尿酸15～34％、1‐メチル尿酸7.9～14％、3‐メチルキサンチン0.1～1.3％、カフェイン6.5～11％、テオブロミン2.0～3.8%である4),5),6)（外国人データ）。
16.8 その他
- 16.8.1血中濃度と臨床効果、副作用との関係
本剤をはじめとするテオフィリン製剤の投与にあたっては、テオフィリン血中濃度を測定しながら投与量を調節することが望ましい。多くの児では、投与開始から6～10日で定常状態に至るが、有効血中濃度に達していない場合においても慎重に投与する。有効血中濃度は通常5～15μg/mL（中毒域：20μg/mL以上）とされているが、血中濃度の上昇に伴い中枢神経興奮症状や消化器症状等の副作用が発現しやすくなるので、症状をよく観察しながら投与する必要がある。また、血中には代謝物であるカフェインがテオフィリン濃度の約1/3（1/8～1/2）存在するため、テオフィリン血中濃度が有効血中濃度の範囲内であっても、カフェインが臨床効果及び副作用の発現に影響する可能性がある。これらのことから、症状をよく観察しながら投与する必要がある1),7),8),9)。