アフィニトール錠2.5mg

18.1 作用機序

エベロリムスは、細胞内イムノフィリンであるFKBP（FK506 binding protein）12に結合した19)。エベロリムスとFKBP12の複合体がセリン・スレオニンキナーゼであるmTORを選択的に阻害すると考えられている。mTORは、p70S6キナーゼ及び4E-BP1をリン酸化することによって蛋白質合成を調節し、細胞の成長、増殖及び生存に関与する。 エベロリムスを投与された担癌マウス20)及び担癌ラット21)の腫瘍においてp70S6キナーゼが阻害され、エベロリムスを投与された担癌ラットの腫瘍において4E-BP1のリン酸化が阻害された21)。

18.2 抗腫瘍作用

In vitro試験において、エベロリムスはヒト及びげっ歯類由来腫瘍細胞株の増殖を抑制した22),23),24),25),26),27)。また、in vivo試験において、エベロリムスはヒト腫瘍細胞株を異種移植したマウス28),29),30),31),32),33),34),35),36),37),38),39),40)、同系腫瘍移植マウス41)及び同系腫瘍移植ラット21),42)の腫瘍増殖を抑制した。

18.3 血管新生阻害作用

In vitro試験において、エベロリムスは血管内皮増殖因子（VEGF）及び塩基性線維芽細胞増殖因子によるヒト臍帯静脈内皮細胞の増殖を阻害した43)。また、エベロリムスは腫瘍細胞からのVEGF産生を阻害した41)。In vivo試験において、エベロリムスはマウスに皮下移植したVEGF含有チャンバー内の血管新生を阻害した44)。B16/BL6メラノーマ細胞を同所性移植したマウスにおいて、エベロリムスは移植部位及び転移部位の腫瘍血管密度を減少させた41)。

18.4 TSC遺伝子欠損マウスに対する作用

エベロリムスは、結節性硬化症の原因遺伝子と考えられているTuberous sclerosis（TSC）遺伝子のうち、TSC1遺伝子を神経細胞で欠損させたマウスの生存日数を延長し、脳内のリン酸化S6を低下させた45)。また、エベロリムスは、TSC2遺伝子をヘテロで欠損させたマウスでみられる腎腫瘍形成を抑制した46)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1反復投与

進行性固形癌患者に本剤2.5、5又は10mg注1）を1日1回反復経口投与したとき、血中濃度は投与後約1～2時間で最高濃度に達した。初回投与及び定常状態（投与開始15日目）におけるCmax及びAUC0-24hは用量に比例して増加した。初回投与及び定常状態のAUC0-24h比から計算した累積率は1.6～2.6であった1)。 注1）本剤の承認された用量は10mg又は3.0mg/m2を1日1回である。

進行性固形癌患者に本剤10mgを1日1回反復経口投与したときの血中濃度推移

Tmaxは中央値（最小値～最大値）、他は平均値±標準偏差

結節性硬化症に伴う腎血管筋脂肪腫患者に本剤10mgを1日1回反復経口投与したとき、2～48週における投与2時間後の血中濃度の中央値は29.1～41.5ng/mL、血中トラフ濃度の中央値は6.6～7.8ng/mLであった2)。

2. 16.1.2本剤（アフィニトール錠）と分散錠の比較

外国人健康成人に本剤5mg又は分散錠5mg（国内における承認規格は2及び3mgである。）を単回経口投与した結果、AUC0-144hの幾何平均比の90%信頼区間は0.8～1.25の範囲内であったが、分散錠のAUC0-144hは10%低く、Cmaxは20%低かった3)。

外国人健康成人に本剤5mg又は分散錠5mgを単回経口投与したときの血中濃度推移

数値は幾何平均値 ※アフィニトール錠に対する分散錠の幾何平均比

3. 16.1.3臨床試験錠1mgと本剤の比較

外国人健康成人に臨床試験錠1mg又は本剤5mgを単回経口投与した結果、臨床試験錠のAUC0-144hは8%高く、Cmaxは48%高かった4)。

数値は幾何平均値 ※本剤に対する臨床試験錠の幾何平均比

16.2 吸収

1. 16.2.1食事の影響

外国人健康成人に本剤を高脂肪食摂取後に投与したときのTmaxは、空腹時に比べて1.75時間遅延した。これに伴い、Cmaxは54%低下し、AUC0-infは22%低下した。低脂肪食摂取後に投与したときにも同様の結果が得られ、Tmaxは空腹時に比べて1時間遅延し、Cmaxは42%低下、AUC0-infは32%低下した。T1/2は空腹時、高脂肪食摂取後及び低脂肪食摂取後でそれぞれ35.6、40.5及び39.6時間であり、食事による差はみられなかった5)。

16.3 分布

エベロリムスの血球移行率は濃度に依存し、血中濃度が5ng/mLから5,000ng/mLに増加したとき、血球移行率は83%から27%に低下した（in vitro）6)。本剤10mg/日を投与したときの血中濃度に相当する濃度では、血球移行率は約80%であった。外国人健康成人及び中等度の肝機能障害を有する外国人被験者における血漿蛋白結合率は約74%であった7)。

16.4 代謝

エベロリムスは主としてCYP3A4によって代謝される（in vitro）8)。外国人腎移植患者に14C標識したエベロリムスを単回経口投与したとき、エベロリムスは主に未変化体として血液中に存在し、その他の主な代謝物として3種の水酸化体及び環状ラクトンの加水分解による2種の開環体及びフォスファチジルコリン抱合体が検出された9)。

16.5 排泄

外国人腎移植患者に14C標識したエベロリムスを単回経口投与したとき、投与した放射能の約80%は糞中に排泄され、尿中には約5%が排泄された。なお、尿及び糞中に未変化体は検出されなかった9)。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害

外国人固形癌患者のデータを用いて母集団薬物動態解析を実施した結果、クレアチニンクリアランス（25～178mL/min）は本剤の見かけの全身クリアランス（CL/F）に対して有意な影響を及ぼさないことが示唆された10)。

2. 16.6.2肝機能障害

外国人成人において、エベロリムスの血中濃度は肝機能障害により上昇し、軽度（Child-Pugh分類クラスA）、中等度（Child-Pugh分類クラスB）及び重度（Child-Pugh分類クラスC）の肝機能障害を有する被験者に本剤10mgを単回経口投与したときのAUC0-infは、肝機能の正常な被験者のそれぞれ1.6倍、3.3倍、3.6倍であった11)。 小児において、エベロリムスの薬物動態に対する肝機能障害の影響は検討されていない。

3. 16.6.3小児での薬物動態

4. (1)外国人小児の結節性硬化症に伴う上衣下巨細胞性星細胞腫患者（3～17歳）に本剤を投与したとき、体表面積あたりの投与量（1.5～14.6mg/m2）と血中トラフ濃度（0.5～20.8ng/mL）の間に用量比例関係が認められたことから、小児におけるクリアランスは体表面積に比例して増加することが示唆された12)。

5. (2)小児を含む結節性硬化症に伴うてんかん部分発作患者（2～57歳）にアフィニトール分散錠を投与したとき、体表面積あたりの投与量で標準化した血中トラフ濃度は、高年齢層（12歳以上）の小児に比べて低年齢層（12歳未満）の方が低かったことから、体表面積あたりのクリアランスは低年齢層の方が高年齢層より高いことが示唆された13)。

6. 16.6.4高齢者での薬物動態

外国人固形癌患者のデータを用いて母集団薬物動態解析を実施した結果、年齢（27～85歳）は本剤のCL/Fに対して有意な影響を及ぼさないことが示唆された10)。