アトモキセチンカプセル10mg「アメル」

18.1 作用機序

臨床における有用性には神経終末のノルアドレナリントランスポーターに対する選択的阻害作用が関与していることが可能性としては考えられるものの、明確な機序は不明である32)。

18.2 薬理作用

1. 18.2.1モノアミン取り込み阻害作用（in vitro）

アトモキセチンはラット脳シナプトソームへのノルアドレナリン取り込みを強力に阻害した（Ki:4.47nM）。アトモキセチンのノルアドレナリン取り込み阻害作用はセロトニン及びドパミン取り込み阻害作用に比較して30倍以上選択的であった。なお、アトモキセチンは各種神経伝達物質受容体にはほとんど親和性を示さなかった33)。

2. 18.2.2モノアミン取り込み阻害作用（in vivo）

アトモキセチンは神経毒によるノルアドレナリン枯渇を阻害したが（ED50:2.5mg/kg，p.o．）、セロトニン枯渇に対してはほとんど作用を示さなかった34)。

3. 18.2.3細胞外モノアミン濃度に及ぼす影響（in vivo）

アトモキセチンは前頭前野におけるノルアドレナリン及びドパミンの細胞外濃度を有意に上昇させたが（0.3～3mg/kg，i.p.）、線条体や側坐核における細胞外ドパミン濃度には影響を及ぼさなかった34)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1CYP2D6の遺伝子型の解析

本臨床評価に際し、CYP2D6活性を遺伝子型により分類し、不活性型アレルをホモで有する場合を不活性（Poor Metabolizer、PM）、それ以外を通常活性（Extensive Metabolizer、EM）と定義した。日本人ではPMの割合が少ないことから、EMを更に細分化し、CYP2D6の活性が低下した遺伝子が関連するIntermediate Metabolizer（IM）を定義した1)。

注2)通常活性型:1（野生型）, 2, 35 活性低下型:9, 10, 17, 29, 41 不活性型:3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 14/14A, 15, 19, 20, 21, 36, 40

注3)通常活性型を3以上有する場合

2. 16.1.2単回投与

CYP2D6 EM健康成人にアトモキセチン10、40、90又は120mgを単回経口投与注18)したときの最高血漿中濃度（Cmax）及び血漿中濃度曲線下面積（AUC）は、投与量に比例して増加した2)。

注4)Tmax:中央値（範囲）

注5)T1/2:算術平均値（範囲）

3. 16.1.3反復投与

CYP2D6 EM健康成人にアトモキセチン1回40mg又は60mgを1日2回7日間反復経口投与注18)したときの血漿中濃度は、初回投与約1時間後にそれぞれCmax427.34ng/mL及び615.52ng/mLに達した。反復投与開始から約24時間で定常状態に達すると予測され、反復投与時において最終投与約1時間後にCmax604.52ng/mL及び874.33ng/mLに達した2)。

注6)Tmax:中央値（範囲）

注7)AUC0-t

4. 16.1.4成人と患児の薬物動態比較

CYP2D6 EM健康成人と患児（7～14歳）の薬物動態を比較した結果を示した。患児と成人のCmax（投与量を体重で補正）及び消失半減期は同程度であることが示された。体重補正したクリアランスと分布容積にも両者間で大きな違いは認められなかった3)（外国人データ）。

注8)体重当たりの投与量で補正した。

5. 16.1.5生物学的同等性試験

アトモキセチンカプセル40mg「アメル」とストラテラカプセル40mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1カプセル（アトモキセチンとして40mg）をCYP2D6の遺伝子多型がEMに分類される（なお、EM※にはIM※及びUM※を含む）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）〜log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された4)。（※EM：Extensive metabolizer、IM：Intermediate metabolizer、UM：Ultrarapid metabolizer）

（Mean±S.D.，n＝24）

図1）血漿中未変化体濃度（生物学的同等性）

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.2 吸収

1. 16.2.1絶対的生物学的利用率

CYP2D6 EM及びPM健康成人における絶対的生物学的利用率はそれぞれ約63%及び94%であった5)（外国人データ）。

2. 16.2.2食事の影響

CYP2D6 EM健康成人にアトモキセチン40mg又は60mgを空腹時又は食後に単回経口投与注18)したとき、高脂肪食摂取によって空腹時に比較してCmaxは37%減少し、Tmaxは約2時間遅延したが、AUCには差は認められなかった。CYP2D6 EM患児における母集団薬物動態解析の結果では、食事によるCmaxの減少は9%であった6)（外国人データ）。

16.3 分布

アトモキセチン静脈内投与後の分布容積は0.85L/kg（CYP2D6 EM健康成人）及び0.91L/kg（CYP2D6 PM健康成人）であり、主に全体液中に広く分布すると考えられた（外国人データ）。

アトモキセチン濃度150～3000ng/mLの範囲において、in vitroヒト血漿蛋白結合率は約98%であり、主にアルブミンに結合する7)。

16.4 代謝

1. 16.4.1代謝酵素及び代謝物

アトモキセチンは主に薬物代謝酵素CYP2D6によって代謝される。主要酸化代謝物は4-ヒドロキシ体であり、これはすぐにグルクロン酸抱合化される。4-ヒドロキシ体はアトモキセチンとほぼ同等のノルアドレナリン取り込み阻害作用を有するが血漿中濃度は非常に低い。4-ヒドロキシ体は主にCYP2D6により生成されるが、CYP2D6活性が欠損していても、他の数種のCYP酵素から低速ながら生成される（外国人データ）。また、CYP2D6活性が欠損した被験者から得たヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験では、アトモキセチンとCYP2D6阻害剤を併用しても4-ヒドロキシ体生成に対して阻害は認められなかった。ヒト肝ミクロソーム及び培養肝細胞を用いたin vitro試験により、アトモキセチンはCYP1A2又はCYP3Aを誘導しないこと、CYP1A2、CYP3A、CYP2D6又はCYP2C9を阻害しないことが確認された8)。

2. 16.4.2CYP2D6遺伝子多型の薬物動態に及ぼす影響

外国のPM健康成人では、EM健康成人に比較して定常状態のアトモキセチンの平均血漿中濃度（Cav,ss）が約10倍、定常状態のCmax,ssが約5倍高値であった9)。

注9)体重当たりの投与量で補正した。

注10)Tmax:中央値（10パーセント点，90パーセント点）

日本人において、EMを更に3つに分類した場合（UM、EM及びIM注11)）、IM注11)のAUCの算術平均値はEM注11)に比較して約1.4倍高値であった。なお、日本人にはUMは該当がなかった10)。

注11)表1 遺伝子に基づいたCYP2D6分類中のCYP2D6表現型の詳細分類に従って分類した。

注12)T1/2:算術平均値（範囲）

16.5 排泄

健康成人統合解析におけるアトモキセチンの平均消失半減期は、CYP2D6 EM及びPMでそれぞれ3.6時間及び20.6時間であった。 健康成人にアトモキセチン1回20mgを1日2回5日反復経口投与注18)した後に、14C標識アトモキセチン20mgを単回経口投与したときの放射能は、CYP2D6 EMでは投与後168時間以内に投与量の約96%が尿中にほとんど代謝物として排泄され、糞中には約2%が排泄された。CYP2D6 PMでは、投与後264時間以内に投与した放射能の約80%が尿中にほとんど代謝物として排泄され、糞中には約17%が排泄された。また、尿中から回収された放射能のうち、未変化体は約1%（EM）及び約2%（PM）であり、主代謝物の4-ヒドロキシアトモキセチン-O-グルクロン酸抱合体は84%（EM）及び31%（PM）であった11)（外国人データ）。

注13) 14C-アトモキセチン投与後168時間まで採取した検体で評価

注14) 14C-アトモキセチン投与後264時間まで採取した検体で評価

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害時の血漿中濃度

CYP2D6 EMの成人腎不全患者にアトモキセチン20mgを単回経口投与注18)したとき、末期腎不全患者において、健康成人に比較して64%のAUCの増大が認められたが、体重で補正した投与量に換算することによって、その差は24%になった12)（外国人データ）。

注15)体重当たりの投与量で補正した。

2. 16.6.2肝機能障害時の血漿中濃度

CYP2D6 EMの成人肝硬変患者にアトモキセチン20mgを単回経口投与注18)したとき、中等度（Child-Pugh分類B）及び重度（Child-Pugh分類C）肝硬変患者において、それぞれ健康成人に比較してAUCが約2倍及び約4倍に増大した13)（外国人データ）。

注16)Tmax:中央値（範囲）

注17)T1/2:算術平均値（範囲）

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1蛋白結合率の高い薬剤との併用

アトモキセチンは、治療濃度のアセチルサリチル酸、ジアゼパム、フェニトイン、ワルファリンのヒト血漿蛋白結合率に影響を及ぼさなかった。同様に上記薬剤は、アトモキセチンのヒト血漿蛋白結合率に影響を及ぼさなかった14)（in vitro）。

2. 16.7.2メチルフェニデートとの併用

CYP2D6 EM健康成人にメチルフェニデート60mgを1日1回5日間経口投与し、アトモキセチン60mgを3、4、5日目に1日2回3日間経口投与注18)したとき、アトモキセチンとメチルフェニデートの併用により、メチルフェニデート単剤投与時に認められた心拍数及び収縮期・拡張期血圧への影響は増強しなかった15)（外国人データ）。

3. 16.7.3吸入サルブタモールとの併用

CYP2D6 EM健康成人にアトモキセチン80mgを1日1回経口投与時注18)の定常状態で、サルブタモール200μgを吸入投与したとき、アトモキセチンと吸入サルブタモール併用により心拍数及び血圧への影響が認められたが、わずかであった。アトモキセチン存在下及び非存在下で吸入サルブタモールを反復投与した後も心拍数は変化しなかった16)（外国人データ）。

4. 16.7.4サルブタモール静脈内投与との併用

CYP2D6 EM健康成人においてアトモキセチン60mgを1日2回5日間経口投与注18)し、サルブタモールを1、3、5日目に5μg/minの流速で2時間かけて静脈内投与したとき、サルブタモール静脈内投与に起因する心拍数及び収縮期血圧を含む心血管変化に増強が認められた17)（外国人データ）。

5. 16.7.5CYP2D6阻害剤との併用

CYP2D6 EMの健康成人にパロキセチン20mgを1日1回経口投与時の定常状態で、アトモキセチン20mgを1日2回反復経口投与注18)したとき、パロキセチンとの併用により、定常状態におけるアトモキセチンのCmax及びAUCはそれぞれ約3.5倍及び約6.5倍に増加し、そのときの血中濃度はCYP2D6 PM健康成人にアトモキセチンを単剤投与したときの血中濃度と同程度であった18)（外国人データ）。

CYP2D6 EM健康成人にフルオキセチン（国内未承認）60mgを1日1回で7日間経口投与、次に20mgを1日1回14日間投与、最後に20mg1日1回とアトモキセチン（10、45、75mg）1日2回を15日間投与注18)したとき、EM被験者では、フルオキセチンを併用することによりPM被験者に近いアトモキセチンの血漿中濃度が認められた19)。

6. 16.7.6胃のpHに影響する薬剤との併用

CYP2D6 EM健康成人にアトモキセチン40mg単回経口投与注18)、あるいはオメプラゾール80mg又はマグネシウム/アルミニウム水酸化物20mLを併用投与したとき、アトモキセチンの生物学的利用率は変化しなかった20)（外国人データ）。

7. 16.7.7ミダゾラムとの併用

CYP2D6 PM健康成人にアトモキセチン60mgを1日2回12日間経口投与注18)し、CYP3A4の基質であるミダゾラム5mgを単回経口投与したとき、ミダゾラムのCmaxとAUC0-∞は約16%増加したが被験者内変動に含まれるものであった21)（外国人データ）。

8. 16.7.8エタノールとの併用

CYP2D6 EM健康成人及びCYP2D6 PM健康成人にアトモキセチン40mgを1日2回5日間経口投与注18)し、エタノール2.0mL/kg（0.6mg/kg）を単回経口投与したとき、疲労スケール、複合鎮静スコア、継続的注意力で示されるエタノールの中枢作用をアトモキセチンは増強も減弱もしなかった22)（外国人データ）。

注18)本剤の承認された用法・用量は、「小児:1日0.5mg/kgより開始し、その後1日0.8mg/kgとし、さらに1日1.2mg/kgまで増量した後、1日1.2～1.8mg/kgで維持する。成人:1日40mgより開始し、その後1日80mgまで増量した後、1日80～120mgで維持する。」である。

16.8 その他

アトモキセチンカプセル5mg「アメル」、アトモキセチンカプセル10mg「アメル」及びアトモキセチンカプセル25mg「アメル」について、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（平成24年2月29日　薬食審査発0229第10号）」に基づき、アトモキセチンカプセル40mg「アメル」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた23)。