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下記の臓器移植における拒絶反応の抑制 腎移植、肝移植、心移植、肺移植
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ステロイド依存性のクローン病の寛解導入及び寛解維持並びにステロイド依存性の潰瘍性大腸炎の寛解維持
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治療抵抗性の下記リウマチ性疾患 全身性血管炎（顕微鏡的多発血管炎、多発血管炎性肉芽腫症、結節性多発動脈炎、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、高安動脈炎等）、全身性エリテマトーデス（SLE）、多発性筋炎、皮膚筋炎、強皮症、混合性結合組織病、及び難治性リウマチ性疾患
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自己免疫性肝炎
【警告】
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1.1臓器移植における本剤の投与は、免疫抑制療法及び移植患者の管理に精通している医師又はその指導のもとで行うこと。
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1.2治療抵抗性のリウマチ性疾患に本剤を投与する場合には、緊急時に十分対応できる医療施設において、本剤についての十分な知識と治療抵抗性のリウマチ性疾患治療の経験を持つ医師のもとで行うこと。
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1本剤の成分又はメルカプトプリンに対し過敏症の既往歴のある患者
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2.2白血球数3000/mm3以下の患者［白血球数が更に減少することがある。］
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2.3フェブキソスタット又はトピロキソスタットを投与中の患者
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2.4生ワクチンを接種しないこと
効能・効果
用法・用量
- 〈移植〉
通常、成人及び小児において、下記量を1日量として経口投与する。しかし、本剤の耐薬量及び有効量は患者によって異なるので、最適の治療効果を得るために用量の注意深い増減が必要である。
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腎移植 初期量としてアザチオプリン2～3mg/kg相当量 維持量としてアザチオプリン0.5～1mg/kg相当量
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肝、心及び肺移植 初期量としてアザチオプリン2～3mg/kg相当量 維持量としてアザチオプリン1～2mg/kg相当量
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〈ステロイド依存性のクローン病の寛解導入及び寛解維持並びにステロイド依存性の潰瘍性大腸炎の寛解維持〉
通常、成人及び小児には、1日量としてアザチオプリン1～2mg/kg相当量（通常、成人には50～100mg）を経口投与する。
- 〈全身性血管炎（顕微鏡的多発血管炎、多発血管炎性肉芽腫症、結節性多発動脈炎、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、高安動脈炎等）、全身性エリテマトーデス（SLE）、多発性筋炎、皮膚筋炎、強皮症、混合性結合組織病、及び難治性リウマチ性疾患〉
通常、成人及び小児には、1日量として1～2mg/kg相当量を経口投与する。なお、症状により適宜増減可能であるが1日量として3mg/kgを超えないこと。
- 〈自己免疫性肝炎〉
通常、成人及び小児には、1日量としてアザチオプリン1～2mg/kg相当量（通常、成人には50～100mg）を経口投与する。
使用上の注意
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8.1重篤な副作用が起こることがあるので、投与初期は1～2週間ごとを目安に、その後も頻回に臨床検査（血液検査、肝機能、腎機能検査等）を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。また、使用が長期間にわたると副作用が強くあらわれることがあるので、投与は慎重に行うこと。
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8.2感染症、出血傾向の発現又は増悪に十分注意すること。投与初期は 1 ～ 2 週間ごとを目安に、その後も頻回に検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。
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8.3本剤投与中に水痘又は帯状疱疹に感染すると、致命的な経過をたどることがあるので、次の注意が必要である。
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8.3.1本剤投与前に水痘又は帯状疱疹の既往や予防接種の有無を確認すること。血清中のウイルス抗体価の測定は、既往歴の確認に有用である。
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8.3.2水痘又は帯状疱疹の既往のない患者においては、水痘又は帯状疱疹への感染を極力防ぐよう常に十分な配慮と観察を行うこと。感染が疑われる場合や感染した場合には、直ちに受診するよう指導し、免疫グロブリンの投与等の適切な処置を行うこと。
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8.3.3水痘又は帯状疱疹の既往や予防接種を受けたことがある患者であっても、本剤投与中は、水痘又は帯状疱疹を発症する可能性があるので留意すること。
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8.4他の免疫抑制剤と併用する場合には、過度の免疫抑制により感染に対する感受性の上昇、悪性リンパ腫及び他の悪性腫瘍が発現する可能性があるので、有効最低限の免疫抑制を維持するなど十分注意すること。また、非ホジキンリンパ腫及びカポジ肉腫は免疫抑制剤の減量若しくは投与中止により、退行（退縮）するとの報告がある1),2) 。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1骨髄機能抑制のある患者
骨髄機能を更に抑制するおそれがある。
- 9.1.2感染症を合併している患者
免疫能を低下させ、感染症を増悪させるおそれがある。
- 9.1.3出血性素因のある患者
骨髄機能を抑制し、出血傾向を増悪させるおそれがある。
- 9.1.4水痘患者
致命的な全身症状があらわれるおそれがある。
- 9.1.5肝炎ウイルスキャリアの患者
肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化やC型肝炎の悪化の徴候や症状の発現に注意すること。免疫抑制剤を投与されたB型肝炎ウイルスキャリアの患者において、B型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎があらわれることがある。また、HBs抗原陰性の患者において、免疫抑制剤の投与開始後にB型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎を発症した症例が報告されている。また、C型肝炎ウイルスキャリアの患者において、免疫抑制剤の投与開始後にC型肝炎の悪化がみられることがある。
- 9.1.6Nudix hydrolase 15（NUDT15）Arg139Cys遺伝子多型を有する患者
本剤投与後に白血球減少等の発現の可能性が高くなるとの報告があるので、他の薬剤の使用を考慮する等、投与には十分に注意すること。
9.2 腎機能障害患者
- 9.2.1腎不全のある患者
骨髄機能抑制があらわれるおそれがある。
9.3 肝機能障害患者
肝機能障害又は肝炎の病歴のある患者では肝機能障害の発現・増悪又は骨髄機能抑制があらわれるおそれがある。
9.4 生殖能を有する者
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9.4.1妊娠する可能性のある女性には、本剤が有するリスクを説明すること。可能な限り、投与期間中の妊娠を避けさせることが望ましい。ヒトで胎盤を通過することが報告されている3)。リンパ球に染色体異常を有する児が出生したとの症例報告、出生した児で先天奇形、血球数の減少、免疫担当細胞数の減少が認められたとの報告がある3),4),5),6)。本剤を妊娠期間中に投与された女性（特に副腎皮質ステロイドを併用した場合）において、早産及び低出生体重児の出産が報告されている。両親のいずれかへの本剤投与に引き続き、自然流産が発現したという報告もある。また、動物実験（ウサギ、ラット、マウス）で催奇形性が報告されている7),8),9)。
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9.4.2パートナーが妊娠する可能性のある男性に投与する場合には、本剤が有するリスクを説明すること。可能な限り、投与期間中はパートナーの妊娠を避けさせることが望ましい。細菌を用いた復帰突然変異試験及びマウス、ラットを用いた小核試験において、遺伝毒性が報告されている10),11),12)。
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9.4.3生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺及び生殖能に対する影響を考慮すること。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。
9.7 小児等
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9.7.1小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
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9.7.2小児に投与する必要がある場合には、性腺及び生殖能に対する影響を考慮すること。
9.8 高齢者
減量するなど注意すること。一般に生理機能が低下していることが多い。
相互作用
10.1 併用禁忌(併用しないこと)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| 生ワクチン • 乾燥弱毒生麻しんワクチン 乾燥弱毒生風しんワクチン 乾燥BCG 等 |
免疫抑制下で生ワクチンを接種すると発症するおそれがある。 | 免疫抑制下で生ワクチンを接種すると増殖し、病原性を表す可能性がある。 |
| フェブキソスタット（フェブリク） トピロキソスタット（トピロリック、ウリアデック） |
骨髄抑制等の副作用を増強する可能性がある。 | 本剤の代謝物6-メルカプトプリン（6-MP）の代謝酵素であるキサンチンオキシダーゼが阻害されることにより、6-MPの血中濃度が上昇することがアロプリノールで知られている。フェブキソスタット及びトピロキソスタットもキサンチンオキシダーゼ阻害作用をもつことから、同様の可能性がある。 |
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| アロプリノール | 骨髄抑制等の副作用を増強する。併用する場合には、本剤を通常投与量の1/3～1/4に減量すること。 | アロプリノールが本剤の代謝酵素であるキサンチンオキシダーゼを阻害する。その結果、6-MPの血中濃度が上昇する。 |
| ワルファリン | 抗凝血作用が減弱することがある。併用する場合には凝固能の変動に十分注意しながら投与すること。 | ワルファリンの代謝を促進させることが考えられている。 |
| 不活化ワクチン • B型肝炎ワクチン インフルエンザワクチン等 |
不活化ワクチンの作用を減弱させるとの報告がある。 | 免疫抑制作用によってワクチンに対する免疫が得られないおそれがある。 |
| 細胞障害又は骨髄抑制作用のある薬剤 • ペニシラミン等 |
骨髄抑制が起こるおそれがある。 | 各薬剤とも骨髄機能抑制作用が報告されている。 |
| カプトプリル エナラプリル |
骨髄抑制が起こるおそれがある。 | 併用により骨髄機能抑制に伴う症状が報告されている。 |
| アミノサリチル酸誘導体 • メサラジン サラゾスルファピリジン等 |
骨髄抑制が起こるおそれがある。併用する場合には、本剤の減量を考慮すること。 | アミノサリチル酸誘導体が本剤の代謝酵素であるチオプリンメチルトランスフェラーゼ（TPMT）を阻害するとの報告がある13),14)。 |
| リバビリン | 骨髄抑制が起こるおそれがある。 | リバビリンはイノシン一リン酸脱水素酵素（IMPDH）を阻害することにより、6-チオグアニンヌクレオチド（6-TGN）の産生が低下し、代謝産物のメチルチオイノシン一リン酸（meTIMP）が蓄積すると考えられる。 |
| メトトレキサート | 併用する場合には、適切な白血球数を維持するよう用量を調節すること。 | 6-MPと高用量のメトトレキサート（20mg/m2経口）と併用した場合、6-MPのAUCが約31%上昇したとの報告がある15)。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| めまい注1） | 頻度不明 |
| 下痢 | 頻度不明 |
| 全身倦怠感注1） | 頻度不明 |
| 口内炎 | 頻度不明 |
| 心悸亢進 | 頻度不明 |
| 悪寒注1） | 頻度不明 |
| 悪心・嘔吐注2） | 頻度不明 |
| 発熱注1） | 頻度不明 |
| 発疹注1） | 頻度不明 |
| 筋痛注1） | 頻度不明 |
| 脱毛 | 頻度不明 |
| 腎機能障害注1） | 頻度不明 |
| 膵炎 | 頻度不明 |
| 舌炎 | 頻度不明 |
| 血管炎注1） | 頻度不明 |
| 関節痛注1） | 頻度不明 |
| 食欲不振注2） | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
生体内で6-MPに分解され、核酸合成を阻害することにより免疫抑制作用をあらわす。細胞内に取り込まれた6-MPは、チオイノシン酸から6-TGNに変換され、DNAへ取り込まれて細胞障害作用を発揮すると考えられている。また、チオイノシン酸及びそのメチル化体は、5-ホスホリボシル-1-ピロリン酸（PRPP）から5-ホスホリボシルアミンへの形成反応等プリンヌクレオチド合成に不可欠な反応を阻害する26),34)。
18.2 抗体産生抑制作用
アザチオプリンは生体内で6-MPに変換されて作用するが、マウスにおけるアザチオプリンの抗体産生抑制作用の強さは、6-MPの約4倍である34)。
18.3 腎移植モデルに対する作用
アカゲザル腎移植モデルを用いた検討において、シクロスポリン（10mg/kg/日又は25mg/kg/日）にアザチオプリン（2mg/kg/日）及びプレドニゾロン（1mg/kg）の併用投与群はシクロスポリン（10mg/kg/日又は25mg/kg/日）の単独投与群に比し、移植腎の生着期間は同程度以上であり、腎毒性或いは易感染性の徴候は観察されなかった35)。
18.4 同種肺移植モデルに対する作用
イヌ同種肺移植モデルにアザチオプリン（2mg/kg/日）及びシクロスポリン（17mg/kg/日）をそれぞれ14日間及び35日間経口投与し、その後シクロスポリンを漸減したところ、5頭の内2頭はそれぞれ13ヵ月及び6ヵ月生存し、正常な肺機能を維持すると共に明確な拒絶反応を示さず、3頭は拒絶反応を示したもののメチルプレドニゾロンのパルス療法により回復し、5ヵ月以上生存した36)。
18.5 大腸炎モデルに対する作用
モルモット免疫性大腸炎モデルにおいて、アザチオプリン（100mg/kg/日の腹腔内投与）は下痢、直腸出血等の発生率を低下させ、結腸における炎症性病変及び浮腫の形成を抑制した37)。ラット免疫複合体・ホルムアルデヒド誘発大腸炎モデルにおいて、アザチオプリン（1mg/kg/日の腹腔内投与）は結腸での血漿滲出、好中球浸潤及び浮腫形成を抑制した38)。
薬物動態
16.1 血中濃度
7名の腎移植患者にアザチオプリンを1.3～2.8mg/kg注1)の投与量で1日1回反復経口投与した時の6-MP及び6-チオ尿酸（6-TU）の薬物動態パラメータ及び血漿中濃度推移は以下のとおりであった24)（外国人データ）。
| Cmax（ng/mL） | Tmax（hr） | t1/2（hr） | AUC0-24 （ng・hr/mL） |
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|---|---|---|---|---|
| 6-MP | 73.7±23.7 | 1.8±1.1 | 1.9±0.6 | ― |
| 6-TU | 1210±785 | 3.5±0.6 | 3.4±1.0 | 7860±5210 |
（n=6）
注1)本剤の腎移植における拒絶反応の抑制に対する承認用量（1日量）は、初期量としてアザチオプリン2～3mg/kg相当量、維持量としてアザチオプリン0.5～1mg/kg相当量である。
16.2 吸収
白血病患者注2)に経口投与された35S標識アザチオプリンは、胃腸管から速やかに吸収される25)（外国人データ）。
注2)アザニン錠は白血病の適応は有していない。
16.4 代謝
アザチオプリンは生体内ですみやかに6-MPに分解され、さらにキサンチンオキシダーゼ及びTPMTによって代謝された後、尿中に排泄される。 一方、細胞内に入った6-MPはヒポキサンチン-グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（HGPRT）によってチオイノシン酸に代謝された後、6-TGNあるいはmeTIMPに変換される26)（外国人データ）。
16.5 排泄
35S標識アザチオプリン（100mg）を3名の白血病患者注3)に経口投与したとき、24時間尿中に投与量の約50%、48時間尿中に約70%の放射能がおもに6-TU及び無機硫酸塩として排泄された25)（外国人データ）。
注3)アザニン錠は白血病の適応は有していない。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1TPMT遺伝子多型の患者
6-MP及びチオイノシン酸のメチル化反応に関与するTPMTには遺伝多型が報告されている。38名の腎又は心移植患者にアザチオプリンを投与したとき、赤血球中TPMT活性と6-TGN濃度の間に有意な負の相関性が認められた（r=-0.785、p＜0.01）27)（外国人データ）。