HIV感染症
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
- 2.1本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
効能・効果
用法・用量
通常、成人にはラルテグラビルとして1,200mg（本剤を2錠）を1日1回経口投与する。本剤は、食事の有無にかかわらず投与できる。なお、投与に際しては、必ず他の抗HIV薬と併用すること。
使用上の注意
- 8.1*本剤の使用に際しては、国内外のガイドライン等の最新の情報を参考に、患者又はそれに代わる適切な者に、次の事項についてよく説明し同意を得た後、使用すること。
-
本剤はHIV感染症の根治療法薬ではないことから、日和見感染を含むHIV感染症の進展に伴う疾病を発症し続ける可能性があるので、本剤投与開始後の身体状況の変化については、すべて担当医に報告すること。
-
本剤の長期投与による影響については、現在のところ不明である。
-
本剤の抗ウイルス効果を最大にするために、担当医の指示なしに用量を変更したり、服用を中止したりしないこと。
- 8.2本剤を含む抗HIV薬の多剤併用療法を行った患者で、免疫再構築症候群が報告されている。投与開始後、免疫機能が回復し、症候性のみならず無症候性日和見感染（マイコバクテリウムアビウムコンプレックス、サイトメガロウイルス、ニューモシスチス等によるもの）等に対する炎症反応が発現することがある。また、免疫機能の回復に伴い自己免疫疾患（甲状腺機能亢進症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、ブドウ膜炎等）が発現するとの報告があるので、これらの症状を評価し、必要時には適切な治療を考慮すること。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ラット及びウサギにおける高用量投与で、胎盤移行が認められている1)。また、ラットにおける高用量投与で、過剰肋骨が報告されている。
9.6 授乳婦
授乳を避けさせること。 動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている2)。ラルテグラビルがヒトの乳汁中に移行するか否かは不明である。乳汁を介してHIV母児感染の可能性がある。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
一般に、肝、腎又は心機能が低下し、合併症を有している又は他の薬剤を併用している場合が多い。
相互作用
- ラルテグラビルは、主にUDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ（UGT）1A1によるグルクロン酸抱合によって代謝される。
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| リファンピシン カルバマゼピン フェノバルビタール フェニトイン |
これらの薬剤との併用により本剤の血漿中濃度が低下すると予測され、本剤の有効性が減弱するおそれがある。 | これらの薬剤のUGT1A1誘導作用により本剤の代謝が促進すると予測される。 |
| 制酸剤 水酸化マグネシウム・水酸化アルミニウム 炭酸カルシウム |
本剤投与後12時間以内に水酸化マグネシウム・水酸化アルミニウム含有制酸剤又は炭酸カルシウム含有制酸剤を併用した場合、本剤の血漿中濃度が低下し、本剤の有効性が減弱するおそれがある。 | これらの薬剤とのキレート形成による本剤の吸収抑制等がおこるおそれがある。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| ALT上昇 | 頻度不明 |
| AST上昇 | 頻度不明 |
| CK上昇 | 頻度不明 |
| うつ病 | 頻度不明 |
| おくび | 頻度不明 |
| ざ瘡 | 頻度不明 |
| じん麻疹 | 頻度不明 |
| そう痒症 | 頻度不明 |
| ニューロパチー | 頻度不明 |
| パニック発作 | 頻度不明 |
| びらん性十二指腸炎 | 頻度不明 |
| リンパ節症 | 頻度不明 |
| リンパ節痛 | 頻度不明 |
| リンパ節膿瘍 | 頻度不明 |
| 上気道感染 | 頻度不明 |
| 下痢 | 頻度不明 |
| 不安 | 頻度不明 |
| 不眠症 | 頻度不明 |
| 中心性肥満 | 頻度不明 |
| 乾皮症 | 頻度不明 |
| 体脂肪の再分布／蓄積（脂肪組織萎縮症 | 頻度不明 |
| 体重増加 | 頻度不明 |
| 体重減少 | 頻度不明 |
| 便秘 | 頻度不明 |
| 側腹部痛 | 頻度不明 |
| 傾眠 | 頻度不明 |
| 勃起不全 | 頻度不明 |
| 動悸 | 頻度不明 |
| 単純ヘルペス | 頻度不明 |
| 口内乾燥 | 頻度不明 |
| 唾液欠乏 | 頻度不明 |
| 嘔吐 | 頻度不明 |
| 四肢痛 | 頻度不明 |
| 回転性めまい | 頻度不明 |
| 多汗症 | 頻度不明 |
| 多発性関節炎 | 頻度不明 |
| 多飲症 | 頻度不明 |
| 女性化乳房 | 頻度不明 |
| 好中球減少症 | 頻度不明 |
| 寝汗 | 頻度不明 |
| 小脳性運動失調 | 頻度不明 |
| 帯状疱疹 | 頻度不明 |
| 心室性期外収縮 | 頻度不明 |
| 悪寒 | 頻度不明 |
| 悪心（7.5%） | 頻度不明 |
| 感覚鈍麻 | 頻度不明 |
| 振戦 | 頻度不明 |
| 末梢性浮腫 | 頻度不明 |
| 歯肉炎 | 頻度不明 |
| 毛包炎 | 頻度不明 |
| 気分変化 | 頻度不明 |
| 注意力障害 | 頻度不明 |
| 洞性徐脈 | 頻度不明 |
| 浮動性めまい | 頻度不明 |
| 消化不良 | 頻度不明 |
| 無力症 | 頻度不明 |
| 熱感 | 頻度不明 |
| 片頭痛 | 頻度不明 |
| 異常な夢 | 頻度不明 |
| 異脂肪血症） | 頻度不明 |
| 疲労 | 頻度不明 |
| 疼痛 | 頻度不明 |
| 痒疹 | 頻度不明 |
| 発熱 | 頻度不明 |
| 発疹 | 頻度不明 |
| 睡眠の質低下 | 頻度不明 |
| 睡眠障害 | 頻度不明 |
| 筋痛 | 頻度不明 |
| 筋萎縮症 | 頻度不明 |
| 筋骨格痛 | 頻度不明 |
| 糖尿病 | 頻度不明 |
| 紅斑 | 頻度不明 |
| 緊張性頭痛 | 頻度不明 |
| 総ビリルビン上昇 | 頻度不明 |
| 耳鳴 | 頻度不明 |
| 胃腸炎 | 頻度不明 |
| 胃食道逆流性疾患 | 頻度不明 |
| 背部痛 | 頻度不明 |
| 脂肪肝 | 頻度不明 |
| 脂肪肥大症 | 頻度不明 |
| 脱毛症 | 頻度不明 |
| 腎嚢胞 | 頻度不明 |
| 腎炎 | 頻度不明 |
| 腎結石症 | 頻度不明 |
| 腹痛 | 頻度不明 |
| 腹部不快感 | 頻度不明 |
| 腹部圧痛 | 頻度不明 |
| 腹部膨満 | 頻度不明 |
| 自殺企図 | 頻度不明 |
| 舌炎 | 頻度不明 |
| 血小板減少症 | 頻度不明 |
| 視覚障害 | 頻度不明 |
| 記憶障害 | 頻度不明 |
| 認知障害 | 頻度不明 |
| 貧血 | 頻度不明 |
| 過食 | 頻度不明 |
| 錯乱状態 | 頻度不明 |
| 錯感覚 | 頻度不明 |
| 間質性腎炎 | 頻度不明 |
| 関節炎 | 頻度不明 |
| 関節痛 | 頻度不明 |
| 頚部痛 | 頻度不明 |
| 頭痛 | 頻度不明 |
| 頻尿 | 頻度不明 |
| 顎下腫瘤 | 頻度不明 |
| 顔のやせ | 頻度不明 |
| 顔面浮腫 | 頻度不明 |
| 食欲亢進 | 頻度不明 |
| 食欲減退 | 頻度不明 |
| 骨減少症 | 頻度不明 |
| 骨粗鬆症 | 頻度不明 |
| 鼓腸 | 頻度不明 |
| 鼻出血 | 頻度不明 |
| 鼻咽頭炎 | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
HIVインテグラーゼは、HIV遺伝子にコードされたウイルス複製に必要な酵素であり、ラルテグラビルは、HIVインテグラーゼの触媒活性を阻害する。HIVインテグラーゼの阻害により、HIV感染初期において、HIVゲノムの宿主細胞ゲノムへの共有結合的挿入又は組込みが阻害される。組み込まれなかったHIVゲノムは、感染性ウイルス粒子を新たに産生することができないため、ウイルスの感染拡大が阻止される。なお、ラルテグラビルは、DNAポリメラーゼα、β、γを含むヒトホスホリルトランスフェラーゼに対し、顕著な阻害作用を示さなかった。
18.2 抗ウイルス作用（in vitro）
ヒトTリンパ球系細胞に、その細胞に適応したHIV-1変異株H9ⅢBを感染させた試験系において、ウイルス増殖に対するラルテグラビルの95%阻害濃度（IC95）は31±20nMであった（無処置感染細胞との比較）。また、マイトジェン活性化ヒト末梢血単核細胞に、5種のサブタイプB以外からの分離株や逆転写酵素阻害剤及びプロテアーゼ阻害剤耐性分離株を含む様々なHIV-1初代臨床分離株を感染させた試験系において、ウイルス増殖に対するラルテグラビルのIC95値は、6～50nMであった。また、singlecycle infection assayにおいて、ラルテグラビルは5種のサブタイプB以外及び5種の組換え型など23種のHIV分離株の感染を5～12nMのIC50値で阻害した。さらに、ラルテグラビルは、CEMx174細胞においてHIV-2分離株の複製を阻害した（IC95=6nM）。HIV-1変異株H9ⅢBを感染させたヒトTリンパ球系細胞に対して、ラルテグラビルと核酸系逆転写酵素阻害剤（ジドブジン、ザルシタビン、サニルブジン、アバカビル、テノホビル、ジダノシン又はラミブジン）、非核酸系逆転写酵素阻害剤（エファビレンツ、ネビラピン又はデラビルジン）、プロテアーゼ阻害剤（インジナビル、サキナビル、リトナビル、アンプレナビル、ロピナビル、ネルフィナビル又はアタザナビル）又は融合阻害剤（enfuvirtide）とを併用したところ、相加的若しくは相乗的な抗HIV活性が認められた。
18.3 薬剤耐性
In vitro試験又はラルテグラビル投与患者でみられた、ラルテグラビル耐性を示すHIV-1インテグラーゼの変異は、概して、143番目のチロシン（Y）のシステイン（C）、ヒスチジン（H）又はアルギニン（R）への置換、148番目のグルタミン（Q）のヒスチジン（H）、リシン（K）又はアルギニン（R）への置換、あるいは155番目のアスパラギン（N）のヒスチジン（H）への置換に、さらに1つ以上の変異（L74I／M、E92Q、E138A／K、G140A／S又はV151I等）が加わるものであった。 単一の一次変異（Q148H／K／R、あるいはN155H）を含む組換えウイルスでは、in vitroにおいて、ラルテグラビル感受性の低下及び複製能力の低下がみられた。また二次的な変異では、ラルテグラビル感受性のさらなる低下と、複製能力の代償的ウイルス変異がときにみられた。
薬物動態
16.1 血中濃度
-
16.1.1単回投与
-
(1)健康成人男性にラルテグラビル1,200mg（600mg錠×2）を空腹時単回経口投与した際のラルテグラビルの薬物動態パラメータを表1に示す。
| AUC0-∞ （μM・hr） |
Cmax （μM） |
C24hr （nM） |
Tmax （hr） |
t1/2 （hr） |
|---|---|---|---|---|
| 62.8 （41.8, 94.4） |
20.2 （12.2, 33.3） |
74.5 （53.9, 103） |
1.75注1) （0.500, 4.00） |
7.50注2) （34.6） |
幾何平均（95%信頼区間）
注1)中央値（範囲）
注2)幾何平均（CV%）
-
(2)健康成人にラルテグラビル1,200mg（600mg錠×2）を空腹時単回投与したところ、AUC0-∞（平均値）は50.1μM・hr、Cmax（平均値）は15.7μM、C24hr（平均値）は41.6nM、Tmax（中央値）は1.50時間、終末相での見かけの消失半減期（平均値）は8.95時間であった4)。ラルテグラビルの見かけの消失半減期はα相では約1時間であった（外国人データ）。
-
16.1.2反復投与
HIV感染患者にラルテグラビル1,200mg（600mg錠×2）を1日1回反復投与したところ、定常状態でのAUC0-24hr（平均値）は53.7μM・hr、C24hr（平均値）は75.6nM、Tmax（中央値）は1.50時間であった5)。健康成人にラルテグラビル1,200mg（600mg錠×2）を1日1回反復投与したところ、投与開始から2日で概して定常状態に到達し、蓄積は認められない、又はほとんどみられなかった6)（外国人データ）。
16.2 吸収
- 16.2.1食事の影響
本剤は食事の有無にかかわらず投与できる。HIV感染患者を対象とした主要な試験では、ラルテグラビルを食事と関係なく投与した。健康成人にラルテグラビル1,200mg（600mg錠×2）を単回投与した際、低脂肪食の摂取によりAUC0-last（濃度測定が可能であった最終時点までのAUC）は42%、Cmaxは52%、C24hrは16%低下した。また、高脂肪食の摂取によりAUC0-lastは1.9%増加し、Cmaxは28%、C24hrは12%低下した6)（外国人データ）。
16.3 分布
ラルテグラビルのヒト血漿蛋白との結合率は、2～10μMの濃度範囲で約83%であった。ラルテグラビルは、ラットにおいて胎盤を通過したが、脳内移行性は低かった。HIV-1感染患者にラルテグラビル400mgを1日2回投与した2つの試験で、ラルテグラビルは脳脊髄液中に検出された。各試験でのラルテグラビルの脳脊髄液中濃度（中央値）はそれぞれ血漿中濃度の5.8%（範囲：1%～53.5%）（18例）及び3%（範囲：1%～61%）（16例）に相当した7),8)。これらは血漿中遊離体濃度の1/3～1/6倍の濃度であった（外国人データ）。
16.4 代謝
ヒトにおけるラルテグラビルの主要な消失機序はUGT1A1を介するグルクロン酸抱合である9)。
16.5 排泄
健康成人に放射能標識したラルテグラビルを経口投与したところ、投与量の約32%及び51%がそれぞれ尿中及び糞中に排泄された9)（外国人データ）。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1腎機能障害者
薬物動態試験及び統合薬物動態解析において、健康被験者に対する重度腎機能障害者のAUCの幾何平均比（90%信頼区間）は、それぞれ0.85（0.49, 1.49）及び1.01（0.66, 1.56）であった（外国人データ）。腎機能障害に対し、用量調節の必要はない。血液透析によるラルテグラビル除去の程度は不明である10)。
- 16.6.2肝機能障害者
薬物動態試験及び統合薬物動態解析において、健康被験者に対する中等度肝機能障害者のAUCの幾何平均比（90%信頼区間）は、それぞれ0.86（0.41, 1.77）及び1.00（0.62, 1.61）であった（外国人データ）。軽度から中等度の肝機能障害者で、用量調節の必要はない。ラルテグラビルの薬物動態に及ぼす重度肝機能障害の影響は検討されていない11)。
- 16.6.3小児等
18歳未満のHIV感染患者において、ラルテグラビル600mg錠を投与した臨床試験は実施されておらず、600mg錠投与時の薬物動態データは得られていない。
-
16.6.4その他の要因
-
(1)UGT1A1遺伝多型
28/28遺伝子型を持つ被験者30例と野生型の遺伝子型を持つ被験者27例との比較において、AUCの幾何平均比（90%信頼区間）は1.41（0.96, 2.09）であった12)（外国人データ）。
16.7 薬物相互作用
-
16.7.1In vitro試験
-
(1)In vitroにおいて、ラルテグラビルは、UGT1A1の基質であるが、チトクロームP450（CYP）の基質ではないことが示された。ラルテグラビルはCYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3Aを阻害せず（IC50>100μM）、CYP3A4を誘導しなかった13)。
-
(2)ラルテグラビルはUGT1A1、UGT2B7を阻害せず（IC50>50μM）、P-糖蛋白による輸送も阻害しなかった13)。
-
16.7.2薬物相互作用臨床試験
-
(1)他剤の薬物動態に及ぼすラルテグラビルの影響
薬物相互作用の詳細を、表2に記載する（外国人データ）。
| 併用薬 | 併用薬の投与量 | ラルテグラビルの投与量 | 併用時／非併用時 （90%信頼区間）；影響なし=1.00 |
|||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 例数 | Cmax | AUC | Cmin | |||
| エチニルエストラジオール・ノルエルゲストロミン14) | 0.035mg・0.215mg 1日1回 |
400mg 1日2回 |
19 | エチニルエストラジオール | ||
| 1.06 （0.98, 1.14） |
0.98 （0.93, 1.04） |
－ （－, －） |
||||
| 19 | ノルエルゲストロミン | |||||
| 1.29 （1.23, 1.37） |
1.14 （1.08, 1.21） |
－ （－, －） |
||||
| メサドン15) | 40又は60mg 1日1回 |
400mg 1日2回 |
9 | 1.00注3) （0.94, 1.07） |
1.00注3) （0.93, 1.09） |
－ （－, －） |
| TDF16) | 300mg 1日1回 |
400mg 1日2回 |
9 | 0.77 （0.69, 0.85） |
0.90 （0.82, 0.99） |
0.87注5) （0.74, 1.02） |
| ミダゾラム17) | 2mg 単回投与 |
400mg 1日2回 |
10 | 1.03 （0.87, 1.22） |
0.92 （0.82, 1.03） |
－ （－, －） |
| ラミブジン18) | 300mg 1日1回 |
100～600mg 1日2回 |
22 | 1.20注4) （0.98, 1.47） |
1.40注4) （0.95, 2.07） |
1.11注4),注5) （0.27, 4.61） |
| エトラビリン19) | 200mg 1日2回 |
400mg 1日2回 |
19 | 1.04 （0.97, 1.12） |
1.10 （1.03, 1.16） |
1.17注6) （1.10, 1.26） |
| －：該当データなし AUC：併用薬が単回投与の場合はAUC0-∞、反復投与の場合はAUC0-τ（併用薬を1日1回投与した場合はτ=24hr、1日2回投与した場合はτ=12hr）、Cmin：1日1回反復投与の場合はC24hr、1日2回反復投与の場合はC12hr 注3)メサドンの用量を40mgに調整して算出した。 注4)ラルテグラビル群／エファビレンツ群；ラミブジンはテノホビル（300mg1日1回投与）+ラルテグラビル（100、200、400及び600mg1日2回投与）［ラルテグラビル群］又はテノホビル（300mg1日1回投与）+エファビレンツ（600mg1日1回投与）［エファビレンツ群］と併用した。 注5)C24hr 注6)C12hr |
- (2)ラルテグラビルの薬物動態に及ぼす他剤の影響
薬物相互作用の詳細を、表3に記載する（外国人データ）。
| 併用薬 | 併用薬の投与量 | ラルテグラビルの投与量 | 併用時／非併用時 （90%信頼区間）；影響なし=1.00 |
|||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 例数 | Cmax | AUC | Cmin | |||
| 水酸化アルミニウム・水酸化マグネシウム5) | 1600mg・1600mg 12h後単回投与注10) |
1200mg 1日1回 |
19 | 0.86 （0.65, 1.15） |
0.86 （0.73, 1.03） |
0.42 （0.34, 0.52） |
| 炭酸カルシウム5) | 3000mg 単回投与 |
1200mg 1日1回 |
19 | 0.26 （0.21, 0.32） |
0.28 （0.24, 0.32） |
0.52 （0.45, 0.61） |
| 3000mg 12h後単回投与注10) |
1200mg 1日1回 |
19 | 0.98 （0.81, 1.17） |
0.90 （0.80, 1.03） |
0.43 （0.36, 0.51） |
|
| アタザナビル20) | 400mg 1日1回 |
1200mg 単回投与 |
14 | 1.16 （1.01, 1.33） |
1.67 （1.34, 2.10） |
1.26 （1.08, 1.46） |
| アタザナビル リトナビル21) |
300mg 1日1回 100mg 1日1回 |
400mg 1日2回 |
10 | 1.24 （0.87, 1.77） |
1.41 （1.12, 1.78） |
1.77 （1.39, 2.25） |
| エファビレンツ4) | 600mg 1日1回 |
1200mg 単回投与 |
21 | 0.91 （0.70, 1.17） |
0.86 （0.73, 1.01） |
0.94 （0.76, 1.17） |
| オメプラゾール22) | 20mg 1日1回 |
400mg 単回投与 |
14 | 4.15 （2.82, 6.10） |
3.12注7) （2.13, 4.56） |
1.46 （1.10, 1.93） |
| リファンピシン23) | 600mg 1日1回 |
400mg 単回投与 |
9 | 0.62 （0.37, 1.04） |
0.60 （0.39, 0.91） |
0.39 （0.30, 0.51） |
| 600mg 1日1回 |
800mg 1日2回 |
14 | 1.62注9) （1.12, 2.33） |
1.27注9) （0.94, 1.71） |
0.47注9) （0.36, 0.61） |
|
| リトナビル24) | 100mg 1日2回 |
400mg 単回投与 |
10 | 0.76 （0.55, 1.04） |
0.84 （0.70, 1.01） |
0.99 （0.70, 1.40） |
| TDF16) | 300mg 1日1回 |
400mg 1日2回 |
9 | 1.64 （1.16, 2.32） |
1.49 （1.15, 1.94） |
1.03 （0.73, 1.45） |
| tipranavir リトナビル25) |
500mg 1日2回 200mg 1日2回 |
400mg 1日2回 |
15 | 0.82 （0.46, 1.46） |
0.76 （0.49, 1.19） |
0.45注8) （0.31, 0.66） |
| 注7)10例 注8)14例 注9)400mg1日2回投与時と比較 注10)ラルテグラビル投与後12時間に併用薬を投与 |
注）本剤の承認された用法及び用量は1,200mg（600mg錠×2）を1日1回である。