アイセントレス錠400mg

18.1 作用機序

HIVインテグラーゼは、HIV遺伝子にコードされたウイルス複製に必要な酵素であり、ラルテグラビルは、HIVインテグラーゼの触媒活性を阻害する。HIVインテグラーゼの阻害により、HIV感染初期において、HIVゲノムの宿主細胞ゲノムへの共有結合的挿入又は組込みが阻害される。組み込まれなかったHIVゲノムは、感染性ウイルス粒子を新たに産生することができないため、ウイルスの感染拡大が阻止される。なお、ラルテグラビルは、DNAポリメラーゼα、β、γを含むヒトホスホリルトランスフェラーゼに対し、顕著な阻害作用を示さなかった。

18.2 抗ウイルス作用（in vitro）

ヒトTリンパ球系細胞に、その細胞に適応したHIV-1変異株H9ⅢBを感染させた試験系において、ウイルス増殖に対するラルテグラビルの95%阻害濃度（IC95）は31±20nMであった（無処置感染細胞との比較）。また、マイトジェン活性化ヒト末梢血単核細胞に、5種のサブタイプB以外からの分離株や逆転写酵素阻害剤及びプロテアーゼ阻害剤耐性分離株を含む様々なHIV-1初代臨床分離株を感染させた試験系において、ウイルス増殖に対するラルテグラビルのIC95値は、6～50nMであった。また、singlecycle infection assayにおいて、ラルテグラビルは5種のサブタイプB以外及び5種の組換え型など23種のHIV分離株の感染を5～12nMのIC50値で阻害した。さらに、ラルテグラビルは、CEMx174細胞においてHIV-2分離株の複製を阻害した（IC95=6nM）。HIV-1変異株H9ⅢBを感染させたヒトTリンパ球系細胞に対して、ラルテグラビルと核酸系逆転写酵素阻害剤（ジドブジン、ザルシタビン、サニルブジン、アバカビル、テノホビル、ジダノシン又はラミブジン）、非核酸系逆転写酵素阻害剤（エファビレンツ、ネビラピン又はデラビルジン）、プロテアーゼ阻害剤（インジナビル、サキナビル、リトナビル、アンプレナビル、ロピナビル、ネルフィナビル又はアタザナビル）又は融合阻害剤（enfuvirtide）とを併用したところ、相加的若しくは相乗的な抗HIV活性が認められた。

18.3 薬剤耐性

In vitro試験又はラルテグラビル投与患者でみられた、ラルテグラビル耐性を示すHIV-1インテグラーゼの変異は、概して、143番目のチロシン（Y）のシステイン（C）、ヒスチジン（H）又はアルギニン（R）への置換、148番目のグルタミン（Q）のヒスチジン（H）、リシン（K）又はアルギニン（R）への置換、あるいは155番目のアスパラギン（N）のヒスチジン（H）への置換に、さらに1つ以上の変異（L74I／M、E92Q、E138A／K、G140A／S又はV151I等）が加わるものであった。 単一の一次変異（Q148H／K／R、あるいはN155H）を含む組換えウイルスでは、in vitroにおいて、ラルテグラビル感受性の低下及び複製能力の低下がみられた。また二次的な変異では、ラルテグラビル感受性のさらなる低下と、複製能力の代償的ウイルス変異がときにみられた。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

2. (1)健康成人男性に対してラルテグラビル400mgを空腹時単回経口投与したところ、ラルテグラビルは速やかに吸収され、その後、二相性で消失した。

2. (2)健康成人にラルテグラビルを空腹時単回投与したところ、速やかに吸収され、Tmaxは投与後約3時間であった。ラルテグラビルのAUC及びCmaxは、100～1,600mgの範囲で用量に比例して増加した。また、ラルテグラビルのC12hrは、100～800mgの範囲で用量に比例して増加したが、100～1,600mgの範囲では用量比例性をやや下回った4)。 ラルテグラビルの見かけの消失半減期は終末相では約9時間、α相ではより短い約1時間である。また、AUCに対するこのα相での消失の寄与は大きかった（外国人データ）。

3. 16.1.2反復投与

健康成人にラルテグラビル100～800mgを1日2回10日間反復投与したところ、投与開始からほぼ2日以内に定常状態に到達した。AUC及びCmaxの値から判断すると蓄積は殆どみられず、C12hrからみた蓄積もわずかであった4)（外国人データ）。 HIV感染患者にラルテグラビル400mgを1日2回10日間反復投与したところ、投与10日目におけるラルテグラビルのAUC0-12hr及びC12hrの幾何平均値はそれぞれ14.3μM・hr及び142nMであった5)（外国人データ）。

16.2 吸収

1. 16.2.1食事の影響

本剤は食事の有無にかかわらず投与できる。HIV感染患者を対象とした主要な安全性及び有効性試験では、ラルテグラビルを食事と関係なく投与した。定常状態におけるラルテグラビルの薬物動態に及ぼす低、中及び高脂肪食の摂取の影響について、健康被験者を対象に評価した。中脂肪食摂取後のラルテグラビル反復投与では、空腹時に比べてラルテグラビルのAUCが13%増加したが、臨床的には意味のない程度の変化であった。また、空腹時に比べて、ラルテグラビルのC12hrは66%高く、Cmaxは5%高かった。高脂肪食摂取後のラルテグラビル投与では、AUC及びCmaxは約2倍、C12hrは4.1倍増加した。低脂肪食摂取後のラルテグラビル投与では、AUC及びCmaxはそれぞれ46%及び52%減少したが、C12hrについては本質的な変化はみられなかった。空腹時に比べ、食事摂取によって本剤の薬物動態のばらつきが増大すると考えられる6)（外国人データ）。

2. 16.2.2生物学的利用率

ラルテグラビルの絶対生物学的利用率を求める試験は実施していない。

16.3 分布

ラルテグラビルのヒト血漿蛋白との結合率は、2～10μMの濃度範囲で約83%であった。 ラルテグラビルは、ラットにおいて容易に胎盤を通過したが、脳内移行性は低かった。 HIV-1感染患者にラルテグラビル400mgを1日2回投与した2つの試験で、ラルテグラビルは脳脊髄液中に検出された。各試験でのラルテグラビルの脳脊髄液中濃度（中央値）はそれぞれ血漿中濃度の5.8%（範囲：1%～53.5%）（n=18）及び3%（範囲：1%～61%）（n=16）に相当した7),8)。これらは血漿中遊離体濃度の約1/3～1/6倍の濃度であった（外国人データ）。

16.4 代謝

健康成人に放射能標識したラルテグラビルを経口投与したところ、尿中にはラルテグラビル及びそのグルクロン酸抱合体が検出され、それぞれ投与量の約9%及び23%に相当した。糞中にはラルテグラビルのみが存在し、その大部分は非臨床動物試験で認められたように胆汁中に排泄されたラルテグラビルのグルクロン酸抱合体が加水分解されて生成すると考えられる（外国人データ）。 血漿中の主要な成分はラルテグラビルであり、総放射能の約70%を占め、残りの放射能はラルテグラビルのグルクロン酸抱合体であった（外国人データ）。 酵素分子種に選択的な化学的阻害剤及びcDNA発現系UGTを用いた試験で、UGT1A1が、ラルテグラビルのグルクロン酸抱合体形成に関与する主要な酵素であることが示された。ヒトにおけるラルテグラビルの主要な消失機序は、UGT1A1を介するグルクロン酸抱合である9)（外国人データ）。

16.5 排泄

健康成人に放射能標識したラルテグラビルを経口投与したところ、投与量の約32%及び51%がそれぞれ尿中及び糞中に排泄された9)（外国人データ）。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害患者

未変化体の腎を介した排泄は、主要な消失経路ではない。重度腎機能障害患者においてラルテグラビルの薬物動態試験を実施した。また、統合薬物動態解析においても、腎機能障害の影響を評価した。重度腎機能障害患者と健康被験者間では、臨床的に重要な薬物動態の差はみられず（外国人データ）、用量調節の必要はない。血液透析によるラルテグラビル除去の程度は不明のため、透析実施前には本剤の投与を避けること10)。

2. 16.6.2肝機能障害患者

ラルテグラビルは、主として肝臓でのグルクロン酸抱合により消失する。中等度肝機能障害患者においてラルテグラビルの薬物動態試験を実施した。また、統合薬物動態解析においても、肝機能障害の影響を評価した。中等度肝機能障害患者と健康被験者間では、臨床的に重要な薬物動態の差はみられなかった（外国人データ）。軽度から中等度の肝機能障害患者では、用量調節の必要はない。ラルテグラビルの薬物動態に及ぼす重度肝機能障害の影響は検討されていない11)。

3. 16.6.3小児等

16歳未満の小児患者におけるラルテグラビルの薬物動態は確立していない。

4. 16.6.4その他の要因

5. (1)性別

性別の影響について、空腹時投与におけるラルテグラビル単独療法を受けた健康被験者103例及びHIV感染患者28例の薬物動態データを用いた統合解析により評価した。また、性別の影響を、空腹時及び摂食後にラルテグラビル単独投与又は他剤との併用投与を受けた健康被験者及びHIV感染患者80例の濃度データに関する母集団薬物動態解析においても評価した。これらの解析において、性別に起因する臨床的に重要な薬物動態の差は認められなかった（外国人データ）。用量調節の必要はない。

2. (2)年齢

統合解析及び母集団薬物動態解析において、年齢はラルテグラビルの薬物動態に臨床的に意味のある影響を及ぼさなかった（外国人データ）。用量調節の必要はない。

3. (3)人種

統合解析において、人種はラルテグラビルの薬物動態に臨床的に意味のある影響を及ぼさなかった（外国人データ）。用量調節の必要はない。

4. (4)Body Mass Index（BMI）

統合解析において、BMIはラルテグラビルの薬物動態に臨床的に意味のある影響を及ぼさなかった。また、母集団薬物動態解析において、体重もラルテグラビルの薬物動態に臨床的に意味のある影響を及ぼさなかった（外国人データ）。用量調節の必要はない。

5. (5)UGT1A1遺伝多型

UGT1A1の遺伝多型によってラルテグラビルの薬物動態が臨床的に意味のある影響を受けるという証拠はない。28/28遺伝子型を持つ被験者30例と野生型の遺伝子型を持つ被験者27例との比較において、AUCの幾何平均比（90%信頼区間）は1.41（0.96, 2.09）であった12)（外国人データ）。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1ラルテグラビルは、チトクロームP450（CYP）の基質ではなく、in vitroでCYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6又はCYP3Aを阻害しなかった（IC50>100μM）。さらに、in vitroでラルテグラビルはCYP3A4を誘導しなかった13)。CYP3A4の鋭敏な基質であるミダゾラムとの薬物相互作用試験において、ラルテグラビルはミダゾラムの薬物動態に有意な影響を及ぼさなかった14)（外国人データ）ことから、ラルテグラビルが、in vivoでCYP3A4によって代謝される薬剤の薬物動態を変化させる可能性は低い。

2. 16.7.2ラルテグラビルは、UGT1A1、UGT2B7を阻害することはなく（IC50>50μM）、またP-糖蛋白による輸送も阻害しないこと13)から、ラルテグラビルはこれらの酵素又はP-糖蛋白の基質である薬剤（例えば、プロテアーゼ阻害剤、非核酸系逆転写酵素阻害剤、メサドン、オピオイド系鎮痛薬、スタチン類、アゾール系抗真菌薬、プロトンポンプ阻害剤及び勃起不全治療薬）の薬物動態に影響を及ぼさないと予想される。

3. 16.7.3In vivo（外国人データ）及びin vitro試験によれば、ラルテグラビルは、主にUGT1A1によるグルクロン酸抱合を介する代謝によって消失する9)。フェニトイン又はフェノバルビタールのようなリファンピシン以外の強力な薬物代謝酵素誘導剤のUGT1A1に対する影響は不明である。他の作用の弱い誘導剤［例えば、エファビレンツ（EFV）、ネビラピン、リファブチン、グルココルチコイド、セント・ジョーンズ・ワート及びピオグリタゾン］は、本剤の推奨用量と併用することができる。

4. 16.7.4ラルテグラビルと強力なUGT1A1阻害剤であることが知られている薬剤（例えば、アタザナビル15)）との併用は、ラルテグラビルの血漿中濃度を増加させる可能性がある。しかしながら、増加の程度は大きくなく、また、これら阻害剤との併用療法は、臨床試験で良好な忍容性を示した（外国人データ）ことから、ラルテグラビルの用量調節の必要はない（表2）。

5. 16.7.52価金属イオンを含む制酸剤と併用した場合、キレート形成による本剤の吸収抑制等がおこる可能性がある。本剤服用前後6時間以内の水酸化マグネシウム・水酸化アルミニウム含有制酸剤の服用により本剤のCminが著しく低下した（外国人データ）。

6. 16.7.6本剤の溶解度はより高いpHにおいて増大するため、胃内pHを上昇させることが知られている薬剤（例えば、オメプラゾール）と本剤との併用により、本剤の血漿中濃度が上昇する可能性がある。BENCHMRK 1及び2試験におけるプロトンポンプ阻害剤又はH2ブロッカーと本剤の併用投与例では、非併用例のサブグループと同様の安全性プロファイルが認められた（外国人データ）。これらのデータに基づき、プロトンポンプ阻害剤又はH2ブロッカーは、用量調整せず本剤と併用することができる16)。

7. 16.7.7薬物相互作用臨床試験

8. (1)他剤の薬物動態に及ぼすラルテグラビルの影響

薬物相互作用試験において、ラルテグラビルは、ホルモン避妊薬17)、メサドン18)、TDF19)、ミダゾラム14)、ラミブジン20)及びエトラビリン21)の薬物動態に臨床的に意味のある影響を及ぼさなかった。反復投与薬物相互作用試験において、ラルテグラビルと併用した場合のエチニルエストラジオールとノルエルゲストロミンのAUCは、ラルテグラビル非併用時のそれぞれ98%及び114%であった17)。また、反復投与薬物相互作用試験において、ラルテグラビルと併用した場合のテノホビルのAUC及びトラフ濃度は、TDF単独投与時の90%及び87%であった19)。別の薬物相互作用試験において、ラルテグラビルと併用した場合のミダゾラムのAUCは、ミダゾラム単独投与時の92%であった14)。第Ⅱ相試験において、ラミブジンの薬物動態は、ラルテグラビル併用群とEFV併用群で同様であった20) （外国人データ）。

2. (2)ラルテグラビルの薬物動態に及ぼす他剤の影響

薬物相互作用試験において、アタザナビル15)、EFV22)、リトナビル22)、TDF19)、tipranavir／リトナビル23)及び炭酸カルシウム含有制酸剤は、ラルテグラビルの薬物動態に臨床的に意味のある影響を及ぼさなかった。強力な薬物代謝酵素誘導剤であるリファンピシンは、ラルテグラビルのトラフ濃度の低下をもたらした。薬物相互作用の詳細を、表2に記載する（外国人データ）。

注）本剤の承認された用法及び用量は400mgを1日2回である。