ロレアス配合錠「杏林」

18.1 作用機序

1. 18.1.1クロピドグレル硫酸塩の活性代謝物が、不可逆的に血小板のADP受容体サブタイプP2Y1233)に作用し、ADPの結合を阻害することにより、血小板の活性化に基づく血小板凝集を抑制する34)。

2. 18.1.2アスピリンはシクロオキシゲナーゼ1（COX-1）を阻害することにより、トロンボキサンA2（TXA2）の合成を阻害し、血小板凝集を抑制する35)。

18.2 薬理作用

1. 18.2.1クロピドグレル硫酸塩はin vitroでは血小板凝集抑制作用を発現せず、経口投与後、肝で代謝を受けて活性代謝物となり、ADP刺激による血小板の活性化に基づく血小板凝集を抑制する34)。ラットではコラーゲン及び低濃度トロンビンによる血小板凝集の抑制も認められている36),37)。

2. 18.2.2クロピドグレル硫酸塩は、中大脳動脈血栓モデル（ラット）38)、動静脈シャントモデル（ラット）39)、冠状動脈周期的血流減少モデル（イヌ）40)、頸動脈バルーン内皮傷害モデル（ウサギ）41)、ステント留置動静脈シャントモデル（ウサギ）41)において血栓形成を抑制し、中大脳動脈脳血栓モデルでは血栓形成抑制に基づいて梗塞サイズを縮小した。頸動脈バルーン内皮傷害モデル、ステント留置動静脈シャントモデルにおける血栓形成抑制効果はアスピリンと併用したとき増強した。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1生物学的同等性

ロレアス配合錠「杏林」とコンプラビン配合錠を、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（クロピドグレルとして75mg及びアスピリンとして100mg）健康成人男子に絶食時単回経口投与して、クロピドグレル及びアスピリンの血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、クロピドグレル及びアスピリンともlog（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両製剤の生物学的同等性が確認された9)。

• 1) クロピドグレル

(Mean±S.D.,n=85)

図16-1　血漿中クロピドグレル未変化体濃度

• 2) アスピリン

(Mean±S.D.,n=85)

図16-2　血漿中アスピリン未変化体濃度

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.2 吸収

健康成人男性（18例）にクロピドグレル硫酸塩/アスピリン配合錠1錠を絶食下又は食後に単回経口投与し、クロピドグレル及びアスピリンの吸収に与える食事の影響をクロスオーバー法で検討した時のクロピドグレル及びアスピリンの薬物動態パラメータは次表のとおりであった10)。

（平均値±標準偏差）

注1)中央値

16.3 分布

1. 16.3.1クロピドグレル

ラットに14C-4-クロピドグレル硫酸塩（クロピドグレルとして5mg/kg）を単回経口投与した場合、放射能濃度は、大部分の臓器において投与0.25〜2時間後に最高値に達した。放射能濃度は、消化管壁・肝臓の順に高く、また脳、脊髄及び骨格筋では低かった11)。また、反復投与による各臓器への蓄積性は認められていない12)。

2. 16.3.2アスピリン

アスピリンの代謝物であるサリチル酸は、全身の組織及び体液中に広く分布する13)。

16.4 代謝

1. 16.4.1クロピドグレル

クロピドグレル硫酸塩は吸収された後、肝臓で主に2つの経路で代謝される。すなわち、1）エステラーゼにより非活性代謝物であるSR26334（主代謝物）を生成する経路と、2）薬物代謝酵素チトクロームP450（CYP）による酸化型代謝物を生成する経路である。後者の経路を経由して、活性代謝物H4が生成される14)。 クロピドグレルの肝酸化型代謝に関与するチトクロームP450分子種は主にCYP2C19であり、その他にCYP1A2、CYP2B6、CYP3A4等が関与する15),16),17)。また、SR26334はCYP2C9を阻害し、グルクロン酸抱合体はCYP2C8を阻害する18),19)（in vitro）。

2. 16.4.2アスピリン

アスピリンは、腸管での吸収過程及び生体内（主として肝臓）でサリチル酸に加水分解される。サリチル酸は更に生体内でグリシン抱合及びグルクロン酸抱合を受け、また、ごく一部は水酸化を受けゲンチジン酸に代謝される20)。

16.5 排泄

1. 16.5.1クロピドグレル

健康成人に14C-4-クロピドグレル硫酸塩（クロピドグレルとして75mg）を単回経口投与した場合、投与5日後までの放射能の累積排泄率は投与放射能の約92%に達し、尿中には約41%、糞中には約51%が排泄された21)（外国人データ）。

2. 16.5.2アスピリン

経口投与後、投与量の大部分がサリチル酸及びその抱合体として尿中に排泄される22)。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害患者での体内動態

慢性腎不全患者をクレアチニンクリアランスにより重度（5〜15mL/分）と中等度（30〜60mL/分）の2グループに分け、クロピドグレル硫酸塩（クロピドグレルとして75mg/日）を8日間反復経口投与した結果、重度慢性腎不全患者において中等度慢性腎不全患者に比べSR26334のAUCは低かった23)（外国人データ）。

2. 16.6.2肝機能障害患者での体内動態

肝硬変患者と健康成人にクロピドグレル硫酸塩（クロピドグレルとして75mg/日）を10日間反復経口投与した結果、未変化体のCmaxが肝硬変患者において健康成人に比較して大きく上昇し、肝機能の低下によるクロピドグレル硫酸塩の代謝への影響が示唆された。SR26334の薬物動態パラメータには差が認められなかった24)（外国人データ）。

3. 16.6.3CYP2C19遺伝子多型がクロピドグレルの薬物動態に及ぼす影響

健康成人をCYP2C19の代謝能に応じて3群（各群9例）に分け、クロピドグレルとして初日に300mg、その後75mg/日を6日間投与する試験を実施した。CYP2C19の2つの遺伝子多型（CYP2C19 2、CYP2C19 3）についていずれかをホモ接合体又はいずれもヘテロ接合体としてもつ患者群（PM群）では、活性代謝物H4のAUC0-24及びCmaxが、野生型ホモ接合体群（EM群：CYP2C19 1/1）と比較して低下した1)。なお、日本人におけるPMの頻度は、18〜22.5%との報告がある25)。

（mean±S.D.）

注2)EM：CYP2C191/*1 IM：*CYP2C191/2あるいはCYP2C191/*3 PM：*CYP2C192/2、CYP2C192/*3あるいは*CYP2C193/3

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1レパグリニド

健康成人にクロピドグレル硫酸塩（1日1回3日間、クロピドグレルとして1日目300mg、2〜3日目75mg）を投与し、1日目と3日目にレパグリニド（0.25mg）を併用した結果、レパグリニドのCmax及びAUC0-∞は、レパグリニドを単独投与したときと比較して1日目は2.5及び5.1倍、3日目は2.0及び3.9倍に増加した。また、t1/2は1.4及び1.2倍であった19)（外国人データ）。

2. 16.7.2セレキシパグ

健康成人男性22例にセレキシパグ0.2mgを1日2回10日間経口投与し、クロピドグレルを投与4日目に300mg（n=21）、投与5日目から10日目に75mg（n=20）を経口投与した。単独投与と比較して、セレキシパグのCmax及びAUC0-12は、投与4日目では1.35倍及び1.44倍に増加し、投与10日目は0.98倍及び1.14倍であった。同様に、セレキシパグの活性代謝物（MRE-269）のCmax及びAUC0-12は、投与4日目では1.69倍及び2.25倍、投与10日目では1.90倍及び2.70倍に増加した26)。