ロスーゼット配合錠HD

18.1 作用機序

本剤は小腸でのコレステロール及び植物ステロールの吸収を選択的に阻害するエゼチミブと、コレステロールの生合成を阻害するロスバスタチンの配合剤である。

18.2 エゼチミブ

1. 18.2.1作用機序

エゼチミブは食事性及び胆汁性コレステロールの吸収を阻害する。エゼチミブの作用部位は小腸であり、ハムスター等を用いた動物試験において、小腸でのコレステロールの吸収を選択的に阻害し、その結果、肝臓のコレステロール含量を低下させ、血中コレステロールを低下させた45),46),47),48)。エゼチミブは小腸壁細胞に存在する蛋白質（Niemann-Pick C1 Like 1）を介してコレステロール及び植物ステロールの吸収を阻害する49),50),51)。このことから、エゼチミブの作用機序は他の高脂血症治療剤（HMG-CoA還元酵素阻害剤、陰イオン交換樹脂、フィブラート系薬剤、植物ステロール）とは異なる。18例の高コレステロール血症患者を対象とした海外の臨床薬理試験において、エゼチミブは2週間の投与により小腸でのコレステロール吸収をプラセボ群に比し54%阻害した52)。 エゼチミブは小腸でのコレステロール吸収阻害により肝臓のコレステロール含量を低下させるが、肝臓でのコレステロールの生合成が代償的に亢進する。コレステロールの生合成を抑制するHMG-CoA還元酵素阻害剤との併用により、血中コレステロールが相補的に低下することが、イヌを用いた試験47)及び海外の高コレステロール血症患者を対象とした試験53),54),55)において示された。 また、ラット等において、エゼチミブはコレステロール及び植物ステロールの吸収を選択的に阻害するが、脂肪酸、胆汁酸、プロゲステロン、エチニルエストラジオール並びに脂溶性ビタミンA及びDの吸収には影響しなかった45)。

2. 18.2.2血中コレステロール低下作用

高脂飼料負荷イヌ47)及びアカゲザル48)を用いて、エゼチミブのコレステロール低下作用を検討した。エゼチミブは反復混餌投与により血漿総コレステロールの上昇を抑制した。

3. 18.2.3粥状動脈硬化病変進展抑制作用

高脂飼料負荷ウサギ45)を含む各種粥状動脈硬化モデル46)において、エゼチミブは反復混餌投与により、大動脈又は頸動脈の粥状動脈硬化病変の進展を抑制した。

18.3 ロスバスタチン

1. 18.3.1作用機序

ロスバスタチンは、肝臓内に能動的に取り込まれ、肝臓でのコレステロール生合成系の律速酵素であるHMG-CoA還元酵素を選択的かつ競合的に阻害し、コレステロール生合成を強力に抑制する。その結果、肝臓内のコレステロール含量が低下し、これを補うためLDL受容体の発現が誘導される。このLDL受容体を介して、コレステロール含有率の高いリポ蛋白であるLDLの肝臓への取り込みが増加し、血中コレステロールが低下する。ロスバスタチンは、肝臓では主として能動輸送系を介して取り込まれ56)、脂質親和性が比較的低いため、能動輸送系を持たない他の臓器には取り込まれにくく、肝特異的なHMG-CoA還元酵素阻害剤であると考えられる。

1. (1)HMG-CoA還元酵素阻害作用

ロスバスタチンは、ラット及びヒト肝ミクロソーム由来のHMG-CoA還元酵素及びヒトHMG-CoA還元酵素の触媒ドメインに対して阻害作用を示した（in vitro）57)。

2. (2)肝コレステロール合成阻害作用

ロスバスタチンは、ラット肝細胞のコレステロール合成を用量依存的に阻害した。また、その阻害作用は、他のHMG-CoA還元酵素阻害剤に比べて長期間持続した57)。

3. (3)LDL受容体誘導作用

ロスバスタチンは、ヒト肝臓由来肝細胞のLDL受容体mRNAの発現を誘導し（in vitro）58)、ラットで肝臓でのLDL受容体発現を増加させた59)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1生物学的同等性試験

健康成人男性に、空腹時（117例）注7)及び食後（120例）に本剤1錠（エゼチミブ／ロスバスタチンとして10mg/5mg）又は同用量のエゼチミブ（10mg 1錠）及びロスバスタチン（5mg 1錠）の単剤を併用でクロスオーバー法により経口投与した。空腹時注7)及び食後に本剤を投与したときのエゼチミブ、エゼチミブ抱合体及びロスバスタチンの薬物動態パラメータは表1のとおりであり、本剤と同用量のエゼチミブ及びロスバスタチンの単剤併用で、生物学的同等性が認められた9),10)。

各値は幾何平均値（95%信頼区間）

注3)エゼチミブ及びロスバスタチン

注4)エゼチミブ抱合体

注5)中央値［最小値, 最大値］

注6)幾何平均値（CV%）

2. 16.1.2投与時間の影響

3. (1)ロスバスタチン

健康成人21例にロスバスタチン10mg注7)をクロスオーバー法で1日1回14日間、午前7時あるいは午後6時に経口投与したところ、血漿中ロスバスタチン濃度推移は両投与時間で同様であり、ロスバスタチンの体内動態は投与時間の影響を受けないと考えられた11)（外国人データ）。

16.2 吸収

1. 16.2.1食事の影響

健康成人男性に本剤10mg/5mgを食後又は空腹時注7)（投与前に10時間以上かつ投与後4時間まで絶食）に単回経口投与（14例）したとき、空腹時に比べて食後投与でのエゼチミブ（非抱合体）のCmaxは16%、AUC0-lastは15%低下し、ロスバスタチンのCmaxは62%、AUC0-lastは52%低下した12)。同じ条件でロスバスタチン単剤（市販製剤）5mgを単回経口投与（14例）したとき、Cmaxは67%（空腹時5.36ng/mL、食後1.79ng/mL）、AUC0-lastは56%（空腹時51.0ng・hr/mL、食後22.4ng・hr/mL）低下し、ロスバスタチンの曝露量に及ぼす食事の影響は本剤と類似していた10)。

各値は幾何平均値（95%信頼区間）

2. 16.2.2生物学的利用率

3. (1)ロスバスタチン

白人健康成人男性10例におけるロスバスタチンの生物学的利用率は20.1%（90%信頼区間：17.2%～23.4%）であった。また、静脈内投与して得られたロスバスタチンの全身クリアランス及び腎クリアランスはそれぞれ48.9及び13.6L/hrであり、ロスバスタチンは主に肝臓による消失を受けると考えられた13)（外国人データ）。

16.3 分布

1. 16.3.1エゼチミブ

ヒト血漿に添加したときの蛋白結合率は、3H-エゼチミブ99.5%～99.8%、3H-エゼチミブ抱合体87.8%～92.0%であった。肝機能障害や腎機能障害による血漿蛋白結合率への影響は認められていない14)。

2. 16.3.2ロスバスタチン

ヒト血漿中におけるロスバスタチンの蛋白結合率は88%であり、主結合蛋白はアルブミンであった15)（外国人データ）。

16.4 代謝

1. 16.4.1エゼチミブ

エゼチミブは、主に小腸における初回通過効果によって主要活性代謝物であるエゼチミブ抱合体（フェノール性水酸基におけるグルクロン酸抱合体）に代謝される。 健康成人男性（8例）に14C-エゼチミブカプセル20mg注7)を単回経口投与したとき、血漿中の総放射能に占めるエゼチミブ（非抱合体）及びエゼチミブ抱合体の割合（AUC比）はそれぞれ11%及び82%（合計93%）であった16)（外国人データ）。

2. 16.4.2ロスバスタチン

健康成人男性6例に14C-ロスバスタチン20mg注7)を単回経口投与したところ、尿及び糞中に存在する放射能の主成分は未変化体であり、尿糞中の主な代謝物は、N-脱メチル体及び5S-ラクトン体であった。 ヒト血漿中にはN-脱メチル体及び5S-ラクトン体が検出されたが、HMG-CoA還元酵素阻害活性体濃度はロスバスタチン濃度と同様の推移を示し、血漿中におけるHMG-CoA還元酵素阻害活性に対する代謝物の寄与はわずかであると考えられた17)（外国人データ）。

16.5 排泄

1. 16.5.1エゼチミブ

2. (1)尿・糞中排泄

健康成人男性（8例）に14C-エゼチミブカプセル20mg注7)を単回経口投与したとき、投与後240時間までの放射能排泄率は糞中に78%、尿中に11%であった16)（外国人データ）。 健康成人男性（各6例）にエゼチミブ10、20注7)、40mg注7)を単回経口投与したとき、投与後72時間までのエゼチミブ（非抱合体）としての尿中排泄率は0.05%未満であり、尿中総エゼチミブ（非抱合体+抱合体）排泄率は8.7%～11%であった18)。

2. (2)胆汁中排泄（腸肝循環）

エゼチミブ抱合体は胆汁中に排泄されたのち、腸内細菌叢による脱抱合をうけ、一部はエゼチミブ（非抱合体）として再吸収される（腸肝循環）16)。 胆管カニューレを施した雌雄ラットに14C-エゼチミブを単回経口投与したとき、投与後48時間までに排泄された放射能は、胆汁中に40%～63%、尿中には3%以下であり、未吸収のまま糞中に排泄された放射能は21%～32%であった。採取された胆汁を別ラットの十二指腸内へ投与したとき、投与放射能の54%～81%が再吸収ののち再び胆汁中に排泄された19)。

2. 16.5.2ロスバスタチン

健康成人男性6例に14C-ロスバスタチン20mg注7)を単回経口投与したところ、放射能は主に糞中に排泄され（約90%）、尿中放射能排泄率は約10%であった。また、尿及び糞中への未変化体排泄率は、それぞれ投与量の4.9%及び76.8%であった17)（外国人データ）。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害患者

2. (1)エゼチミブ

エゼチミブ10mgを重度の慢性腎機能障害患者（8例、クレアチニンクリアランス10～29mL/min）に単回経口投与したとき、健康成人（9例、クレアチニンクリアランス＞80mL/min）と比較して血漿中エゼチミブ（非抱合体）及びエゼチミブ抱合体濃度のAUCにそれぞれ約1.6倍及び1.5倍の上昇が認められた20)（外国人データ）。

2. (2)ロスバスタチン

重症度の異なる腎機能障害患者にロスバスタチン20mg注7)を投与したとき、軽度から中等度の腎機能障害患者では、ロスバスタチンの血漿中濃度に対する影響はほとんど認められなかったが、重度腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス＜30mL/min/1.73m2）では、健康成人に比べて血漿中濃度が約3倍に上昇した21)（外国人データ）。

2. 16.6.2肝機能障害患者

3. (1)エゼチミブ

エゼチミブ10mgを軽度、中等度又は重度の慢性肝機能障害患者（各4例）若しくは健康成人（8例）に単回経口投与したとき、軽度、中等度及び重度の肝機能障害者の血漿中エゼチミブ（非抱合体）のCmaxは、健康成人と比べて、それぞれ1.1倍、3.4倍及び4.2倍、AUCはそれぞれ1.4倍、5.8倍及び4.9倍高く、エゼチミブ抱合体のCmaxは、それぞれ1.4倍、1.8倍及び1.9倍、AUCはそれぞれ1.7倍、3.1倍及び4.0倍高かった。肝機能障害の程度に応じたエゼチミブ（非抱合体）及びエゼチミブ抱合体の血漿中薬物濃度の上昇が認められた22)（外国人データ）。

2. (2)ロスバスタチン

Child-Pugh A（スコア：5～6）あるいはChild-Pugh B（スコア：7～9）の肝機能障害患者各6例にロスバスタチン10mg注7)を1日1回14日間反復経口投与し、血漿中ロスバスタチン濃度を測定した。肝機能障害患者のCmax及びAUC0-24hrは健康成人のそれぞれ1.5～2.1倍及び1.05～1.2倍であり、特に、Child-Pughスコアが8～9の患者2例における血漿中濃度は、他に比べて高かった23)（外国人データ）。

3. 16.6.3性差及び加齢の影響

4. (1)エゼチミブ

エゼチミブ10mgを高齢者（12例、年齢65～75歳）に1日1回10日間経口投与したとき、非高齢対照群（11例、年齢20～24歳）と比較して血漿中エゼチミブ抱合体濃度のAUCに約2.4倍の上昇が認められたが、血漿中エゼチミブ（非抱合体）濃度のAUCに明らかな変化は認められなかった24)。

2. (2)ロスバスタチン

男性非高齢者、男性高齢者、女性非高齢者及び女性高齢者（各8例、年齢：非高齢者18～33歳、高齢者65～73歳）にロスバスタチン40mg注7)を単回経口投与したところ、男性のCmax及びAUC0-tはそれぞれ女性の82%及び91%であった。また、非高齢者のCmax及びAUC0-tはそれぞれ高齢者の112%及び106%であり、臨床上問題となる性差や加齢の影響はないと考えられた25)（外国人データ）。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1エゼチミブ

2. (1)チトクロムP450酵素系への影響

健康成人（12例）を対象として、エゼチミブ20mg注7)と各種チトクロムP450酵素系の基質となる代表的な指標薬を併用したとき、CYP1A2、CYP2C8/9、CYP2D6及びCYP3A4活性、並びにN-アセチルトランスフェラーゼ活性への影響は認められなかった14)（外国人データ）。

2. (2)フェノフィブラートとの相互作用

成人（8例、LDLコレステロール値≧130mg/dL）を対象として、フェノフィブラート200mg（1日1回）とエゼチミブ10mg（1日1回）を併用したとき、血漿中エゼチミブ抱合体濃度のCmax及びAUCはそれぞれ約1.7倍及び1.5倍上昇したが、臨床上意味のあるものではなかった。フェノフィブラートの薬物動態に及ぼすエゼチミブの影響は認められなかった26)（外国人データ）。

3. (3)シクロスポリン製剤との相互作用

クレアチニンクリアランスが50mL/minを超え、かつ、一定用量（75～150mg 1日2回）のシクロスポリン製剤を服用中の腎移植患者（8例）にエゼチミブ10mgを単回投与したとき、総エゼチミブ（非抱合体+抱合体）のAUCは健康成人と比較して約3.4倍高値を示した27)。別の試験で、重度の腎機能障害のため腎移植を行い、シクロスポリン製剤を含む複数の薬剤による治療を受けていた患者（1例、クレアチニンクリアランス：13.2mL/min）にエゼチミブ10mgを単回投与したとき、総エゼチミブ（非抱合体+抱合体）のAUCは健康成人と比較して約12倍高値を示した28)。健康成人（12例）を対象として、エゼチミブ20mg注7)（1日1回8日間）の連投7日目にシクロスポリン製剤100mgを単回経口投与したとき、血液中シクロスポリン濃度のCmax及びAUCはシクロスポリン単独投与と比較してそれぞれ10%及び15%上昇した29)（外国人データ）。

4. (4)コレスチラミンによる影響

成人（8例、LDLコレステロール値≧130mg/dL）を対象として、コレスチラミン4g（1日2回）とエゼチミブ10mg（1日1回）を併用したとき、血漿中エゼチミブ（非抱合体）及びエゼチミブ抱合体濃度のAUCはそれぞれ約1/5及び1/2に低下した30)（外国人データ）。

5. (5)その他の薬物動態学的相互作用

薬物相互作用に関する臨床試験で、エゼチミブ10mgとワルファリン、ジゴキシン、経口避妊薬（エチニルエストラジオール、レボノルゲストレル）を併用した結果、これらの薬物動態への影響は認められなかった。シメチジンとエゼチミブ10mgを併用した結果、エゼチミブのバイオアベイラビリティに対する影響は認められなかった14)。制酸剤（水酸化アルミニウムと水酸化マグネシウムを含有）とエゼチミブ10mgを併用したとき、血漿中エゼチミブ抱合体濃度のCmaxは約30%低下したが、AUCへの影響は認められなかった31)（外国人データ）。

2. 16.7.2ロスバスタチン

3. (1)制酸剤

制酸剤をロスバスタチンと同時併用投与した場合、ロスバスタチンのCmax及びAUC0-tはそれぞれ50%及び46%まで低下したが、ロスバスタチン投与後2時間に制酸剤を投与した場合には、ロスバスタチンのCmax及びAUC0-tはそれぞれ非併用時の84%及び78%であった32)（外国人データ）。

2. (2)シクロスポリン

シクロスポリンを投与されている心臓移植患者にロスバスタチンを併用投与したとき、ロスバスタチンのCmax及びAUC0-24hrは、健康成人に単独で反復投与したときに比べてそれぞれ10.6倍及び7.1倍上昇した（外国人データ）。ロスバスタチンはOATP1B1を介して肝臓に取り込まれ、シクロスポリンはその取り込みを阻害することによって、ロスバスタチンの血漿中濃度を増加させると考えられている33)。

3. (3)ゲムフィブロジル

ゲムフィブロジル（本邦未承認）とロスバスタチンを併用投与したとき、ロスバスタチンのCmax及びAUC0-tはそれぞれ2.21倍及び1.88倍に増加した（外国人データ）。ロスバスタチンはOATP1B1を介して肝臓に取り込まれ、ゲムフィブロジルはその取り込みを阻害することによって、ロスバスタチンの血漿中濃度を増加させると考えられている34)。

4. (4)その他の薬剤

ロスバスタチンの体内動態に及ぼすP450阻害剤の影響を検討するために、フルコナゾール35)（CYP2C9及びCYP2C19の阻害剤）、ケトコナゾール36)、イトラコナゾール37)及びエリスロマイシン38)（以上CYP3A4及びP糖蛋白の阻害剤）との併用試験を実施したが、明らかな相互作用は認められなかった（外国人データ）。 ワルファリン39)（CYP2C9及びCYP3A4の基質）あるいはジゴキシン40)の体内動態に及ぼす影響を検討したが、薬物動態学的相互作用は認められなかった（外国人データ）。 CYP3A4誘導作用の有無を検討するために、経口避妊薬との併用試験を実施したが、エチニルエストラジオールの血漿中濃度に減少はみられず、ロスバスタチンはCYP3A4に対する誘導作用を示さないと考えられた41)（外国人データ）。

5. (5)in vitro試験

ヒト遊離肝細胞を用いるin vitro試験においてN-脱メチル体が生成したが、その代謝速度は非常に緩徐であった。また、N-脱メチル化に関与する主なP450分子種はCYP2C9及びCYP2C19であった。ロスバスタチン（50μM）によるP450（CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1及びCYP3A4）活性の阻害率は10%以下であった42)。

注7)本剤の承認された用法及び用量は1日1回1錠（エゼチミブ／ロスバスタチンとして10mg/2.5mg又は10mg/5mg）を食後に経口投与である。