緊急避妊
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある女性
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2.2重篤な肝障害のある患者
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2.3妊婦
効能・効果
用法・用量
性交後72時間以内にレボノルゲストレルとして1.5mgを1回経口投与する。
使用上の注意
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8.1本剤は性交後に妊娠を回避するためのものであり、計画的に避妊する場合は、可能な限り避妊効果の高い経口避妊薬などを用いて避妊すること。
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8.2本剤投与後も妊娠する可能性があるため、適切な避妊手段を指導すること。
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8.3本剤の投与に際しては、以下の点を確認すること。
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妊娠していないこと。
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問診等による、肝機能異常、心疾患、腎疾患及びその既往歴の有無。
- 8.4本剤投与後には、不正性器出血や妊娠初期の出血を月経と区別できない場合もあることから、月経周期を考慮し適切な時期に再来院するなど指導を行うこと。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1心疾患又はその既往歴のある患者
ナトリウム又は体液の貯留により症状が増悪することがある。
- 9.1.2重度の消化管障害又は消化管の吸収不良症候群のある患者
本剤の有効性が期待できないおそれがある。
9.2 腎機能障害患者
- 9.2.1腎疾患又はその既往歴のある患者
ナトリウム又は体液の貯留により症状が増悪することがある。
9.3 肝機能障害患者
- 9.3.1重篤な肝障害のある患者
投与しないこと。代謝能が低下しており肝臓への負担が増加するため、症状が増悪することがある。
- 9.3.2肝障害のある患者（重篤な肝障害のある患者を除く）
代謝能が低下しており肝臓への負担が増加するため、症状が増悪することがある。
9.5 妊婦
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9.5.1投与しないこと。既に成立した妊娠には、本剤の有効性は期待できない。
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9.5.2海外で実施された観察研究において、レボノルゲストレルを緊急避妊に使用したにもかかわらず妊娠に至った場合の児の奇形、流産等の発現割合は、非投与の場合と比較して差は認められなかったとの報告がある1) 。
9.6 授乳婦
授乳しないことが望ましい。本剤の成分は乳汁中に移行するので、本剤の投与後24時間は授乳を避けるよう指導すること。
相互作用
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| 抗けいれん薬 • フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、カルバマゼピンHIVプロテアーゼ阻害剤 • リトナビル非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤 • エファビレンツリファブチン リファンピシン |
本剤の効果が減弱するおそれがある。 | これらの薬剤は肝の薬物代謝酵素を誘導し、本剤の代謝を促進すると考えられる。 |
| セイヨウオトギリソウ（St.John's Wort、セント・ジョーンズ・ワート）含有食品 | 本剤の効果が減弱するおそれがあるので、本剤投与時はセイヨウオトギリソウ含有食品を摂取しないよう注意すること。 | この食品は肝の薬物代謝酵素を誘導し、本剤の代謝を促進すると考えられる。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| 下痢 | 1〜5%未満 |
| 下腹部痛 | 1〜5%未満 |
| 不安 | 1〜5%未満 |
| 不正子宮出血（13.8%） | 5%以上 |
| 乳房圧痛 | 頻度不明 |
| 体位性めまい | 1〜5%未満 |
| 倦怠感 | 5%以上 |
| 傾眠 | 5%以上 |
| 口渇 | 1〜5%未満 |
| 嘔吐 | 頻度不明 |
| 悪心 | 5%以上 |
| 月経遅延 | 頻度不明 |
| 月経過多 | 1〜5%未満 |
| 末梢性浮腫 | 1〜5%未満 |
| 浮動性めまい | 1〜5%未満 |
| 消退出血（46.2%） | 5%以上 |
| 熱感 | 1〜5%未満 |
| 異常感 | 1〜5%未満 |
| 疲労 | 1〜5%未満 |
| 腹痛 | 1〜5%未満 |
| 貧血 | 1〜5%未満 |
| 頭痛（12.3%） | 5%以上 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
レボノルゲストレルの子宮内膜に及ぼす作用、脱落膜腫形成に及ぼす作用、受精卵着床に及ぼす作用、子宮頸機能に及ぼす作用及び排卵・受精に及ぼす作用に関する各種非臨床試験を行った結果、レボノルゲストレルは主として排卵抑制作用により避妊効果を示すことが示唆され、その他に受精阻害作用及び受精卵着床阻害作用も関与する可能性が考えられた12),13) 。
18.2 排卵抑制作用
成熟雌性ウサギを精管切断した雄性ウサギと不妊交尾させ、不妊交尾後27日目にレボノルゲストレル（LNG）を単回経口投与した。同28日目に繁殖力のある雄と交尾させ、24時間後に屠殺して卵巣内の破裂卵胞数及び卵管中の卵数を計測した結果、LNG1,000μg/匹が投与された全て（4匹）に排卵抑制が観察された12) 。
18.3 子宮内膜に関する作用
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18.3.1未成熟雌性チンチラウサギに安息香酸エストラジオール2μg/匹を8日間反復皮下投与した後、LNGを6日間にわたり計10回反復経口投与した。子宮腺の発達の程度をスコア化（McPhailスコア）した結果、LNGの反復経口投与（総投与量60μg/匹以上）により、子宮腺の発達が認められた12) 。
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18.3.2未成熟雌性チンチラウサギに安息香酸エストラジオール5μg/匹を3回皮下投与した後、LNGを子宮内に単回投与した。72時間後に子宮内膜の変化をスコア化（McPhailに準じた子宮内膜所見スコア）した結果、LNGは20μg/匹で4匹中2匹に子宮内膜の分泌期変化を誘発した12) 。
18.4 脱落膜腫形成作用
雌性マウスの卵巣を摘出し（1日目）、6日目に子宮をナイロン糸で傷害した。LNGを5日目から8日目まで4日間反復経口投与し、9日目に子宮重量の測定及び組織学的に脱落膜腫様変化を評価した結果、250μg/匹/日以上の投与で脱落膜腫形成作用を示した12) 。
18.5 子宮頸機能に関する作用
成熟雌性ウサギを精管切断した雄性ウサギと不妊交尾させた。不妊交尾後26日目に雄性ウサギから回収した精液を腟内に注入するとともに、排卵を促すためヒト絨毛性ゴナドトロピンを静脈内投与した。LNGを不妊交尾後20日目から27日目まで連続経口投与し、28日目にウサギを屠殺して卵巣内の破裂卵胞数、生殖管内の卵数及び受精卵数を計測した結果、1,000μg/匹/日で受精率が低下した12) 。
18.6 避妊作用
性皮の最大腫脹期にある雌性ヒヒを雄性ヒヒのケージに6時間入れた後、6時間以内にLNGを単回経口投与した。その後性皮の変化あるいは月経を観察した結果、交尾直後の雌性ヒヒにLNGの400μg/匹を単回経口投与することにより、避妊作用が認められたが、性周期の乱れは観察されなかった13) 。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1単回投与
日本人健康成人女性8例に0.75mg製剤2錠（レボノルゲストレルとして1.5mg）を単回経口投与した場合の薬物動態パラメータを下表に示す3) 。
| Cmax （ng/mL） |
Tmax （hr） |
AUC0-120 （ng・hr/mL） |
T1/2 （hr） |
|---|---|---|---|
| 23.87±8.01 | 2.88±2.03 | 435.66±115.44 | 24.72±3.49 |
（mean±S.D.,n=8）
- 16.1.2生物学的同等性試験
レボノルゲストレル錠1.5mg「F」とノルレボ錠1.5mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（レボノルゲストレルとして1.5mg）健康成人女性に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された4) 。
| 判定パラメータ | 参考パラメータ | |||
|---|---|---|---|---|
| AUC0-lim （ng・hr/mL） |
Cmax （ng/mL） |
Tmax （hr） |
T1/2 （hr） |
|
| レボノルゲストレル錠1.5mg「F」 | 383.21±233.93 | 18.39±7.62 | 3.07±1.41 | 23.37±6.05 |
| ノルレボ錠1.5mg | 385.58±255.09 | 19.27±8.10 | 2.39±0.74 | 23.47±6.04 |
（mean±S.D.,n=28）
※血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
16.3 分布
- 16.3.1乳汁への移行
分娩後6～12週の被験者12例にレボノルゲストレル1.5mgを投与し、投与前、1、2、4、6、8、24、48、72、96及び120時間後の血漿中並びに母乳中のレボノルゲストレル濃度を測定した結果、レボノルゲストレルは、投与2時間後までに速やかに乳汁中に移行し、2時間から4時間の間にピークに達した。その後、乳汁中レボノルゲストレル濃度は、投与8時間後でピークの27%、投与24時間後でピークの9%まで減少した。乳汁中レボノルゲストレル濃度推移と血漿中レボノルゲストレル濃度推移はパラレルな経時的変化を示し、乳汁中レボノルゲストレル濃度のAUC0-tと血漿中レボノルゲストレル濃度のAUC0-tの比は0.28：1であった5) （外国人データ）。
16.4 代謝
肝でグルクロン酸抱合体、硫酸抱合体に代謝される6) 。
16.5 排泄
14Cで標識したd-ノルゲストレル（レボノルゲストレル）1.5mgを単回経口投与後、7日目までの尿中排泄は44.8±8.9%、糞中排泄は31.6±8.2%であり、尿中・糞中を合算して総投与放射能の約80%が回収された7) （外国人データ）。