レボセチリジン塩酸塩DS0.5％「杏林」

18.1 作用機序

レボセチリジンは、ラセミ体であるセチリジンのR-エナンチオマーであり、セチリジンと同様に、持続性選択ヒスタミンH1受容体拮抗・アレルギー性疾患治療薬である36)。

18.2 ヒスタミンH1受容体拮抗作用

ヒスタミンH1受容体に選択的に結合することにより、ヒスタミンの作用を阻害する。ヒスタミンH1受容体に対する親和性はセチリジンよりも約2倍高い。ヒスタミンH2、ヒスタミンH3、アドレナリン、ドパミン、アセチルコリン、セロトニンの各受容体に対する親和性は低い（ヒト、ラット、モルモット）37),38)。摘出臓器（モルモット気管）のヒスタミン反応を濃度依存的に抑制した39)。また、ヒスタミン誘発皮膚反応における膨疹及び発赤抑制作用は投与後1時間から認められ、投与後32時間まで持続した（ヒト）40)。

18.3 好酸球に対する作用

In vitroにおいて、エオタキシン刺激による好酸球の血管内皮細胞間隙遊走を抑制した（ヒト）41)。

18.4 細胞接着分子産生抑制作用

花粉抗原刺激による皮膚血管内皮細胞からのVCAM-1産生を抑制した（ヒト）42)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

健康成人男性20例にレボセチリジン塩酸塩5mg（シロップ）を空腹時単回経口投与した時、血漿中レボセチリジン濃度は投与後0.75時間には最高血漿中濃度203.3ng/mLに到達した。血漿中濃度の消失半減期は約7.9時間であった。セチリジン塩酸塩10mg（ドライシロップ）を空腹時単回経口投与した時、血漿中レボセチリジン濃度は投与後1時間には最高血漿中濃度196.5ng/mLに到達し、血漿中濃度の消失半減期は約7.9時間であった1)。レボセチリジン塩酸塩（シロップ）はセチリジン塩酸塩（ドライシロップ）の半量で同様の血漿中レボセチリジン濃度が得られ、血漿中レボセチリジンのCmax及びAUC0-48は同等であった。

20例、平均値±標準偏差、tmax：中央値（範囲）

健康成人男性20例にレボセチリジン塩酸塩5mg（錠剤）を空腹時単回経口投与した時、血漿中レボセチリジン濃度は投与後1時間には最高血漿中濃度232.6ng/mLに到達した。血漿中濃度の消失半減期は約7.3時間であった。また、10mgを単回経口投与した時、投与量増量に伴うCmaxの上昇及びAUCの増加が認められた。セチリジン塩酸塩10mg（錠剤）を空腹時単回経口投与した時、血漿中レボセチリジン濃度は投与後1時間には最高血漿中濃度228.3ng/mLに到達し、血漿中濃度の消失半減期は約7.3時間であった2),3)。 レボセチリジン塩酸塩（錠剤）はセチリジン塩酸塩（錠剤）の半量で同様の血漿中レボセチリジン濃度が得られ、血漿中レボセチリジンのCmax及びAUC0-48は同等であった。

20例、平均値±標準偏差、tmax：中央値（範囲）

2. 16.1.2反復投与

健康成人20例にレボセチリジン塩酸塩5mgを1日1回8日間空腹時反復経口投与した時、血漿中レボセチリジン塩酸塩濃度は投与開始後2日までに定常状態に到達し、AUC0-24について算出した累積係数は1.08であった（外国人データ）4)。

3. 16.1.3生物学的同等性試験

レボセチリジン塩酸塩DS0.5％「杏林」とザイザルシロップ0.05％をクロスオーバー法により、レボセチリジン塩酸塩DS0.5％「杏林」は1g、ザイザルシロップ0.05％は10mL（レボセチリジン塩酸塩として5mg）、健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された5)。

平均値±標準偏差、n＝18

図16-1 血漿中レボセチリジン濃度

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.2 吸収

1. 16.2.1食事の影響

健康成人20例にレボセチリジン塩酸塩5mgを食後（高脂肪食）又は空腹時に単回経口投与した時、空腹時投与と比べ、食後投与の血漿中レボセチリジン塩酸塩のtmaxは約1.3時間遅延し、Cmaxが約35％低下したが、AUCに顕著な差はみられなかった（外国人データ）4)。

16.3 分布

1. 16.3.1分布容積

健康成人男性20例にレボセチリジン塩酸塩5mgを空腹時単回経口投与した時、レボセチリジンの見かけの分布容積は25.14Lであった3),6)。

2. 16.3.2血漿蛋白結合率

In vitroでの［14C］-レボセチリジン（0.2～5μg/mL）のヒト血漿蛋白結合率は約92％であった7)。

16.4 代謝

1. 16.4.1代謝酵素

レボセチリジンの代謝経路はフェニル基の水酸化、N-及びO-脱アルキル化並びにタウリン抱合体の生成である。In vitroにおいて、レボセチリジンは主にCYP3A4で脱アルキル体に、複数のCYP分子種（未同定）でフェニル基の水酸化体に代謝された8),9)。

2. 16.4.2代謝酵素阻害・誘導

In vitroにおいて、レボセチリジンは臨床用量のCmax付近の濃度でCYP1A2、2C9、2C19、2D6、2E1及び3A4を阻害せず、UGT1A並びにCYP1A2、2C9及び3A4を誘導しなかった10)。

16.5 排泄

1. 16.5.1健康成人男性20例にレボセチリジン塩酸塩5mg及び10mgを空腹時単回経口投与した時の見かけの全身クリアランスは、それぞれ2.435±0.567L/hr及び2.482±0.582L/hrであった3),6)。

2. 16.5.2健康成人20例にレボセチリジン塩酸塩5mgを空腹時単回経口投与した時の投与後48時間までのレボセチリジン塩酸塩の累積尿中排泄率は約73％であった（外国人データ）4)。

3. 16.5.3健康成人男性4例に［14C］-レボセチリジン塩酸塩溶液5mgを空腹時単回経口投与した時の投与後168時間までの尿及び糞中の放射能回収率はそれぞれ85.4％及び12.9％であった11)。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能低下者

クレアチニンクリアランスが45～90mL/min（軽度）、10～45mL/min（中等度）の腎機能低下者、及び血液透析を必要とする重度の腎機能低下者にレボセチリジン塩酸塩5mgを単回経口投与した時、腎機能正常者に比べ、腎機能低下者では、レボセチリジン塩酸塩のAUC0-∞は約1.8～5.7倍増加し、t1/2は約1.4～3.9倍に延長した（外国人データ）12)。

平均値±標準偏差 CLcr：クレアチニンクリアランス CLr：腎クリアランス CL/f：全身クリアランス

2. 16.6.2肝障害のある患者

肝機能低下者におけるレボセチリジン塩酸塩の薬物動態の検討は行われていない。 なお、原発性胆汁性肝硬変患者にセチリジン塩酸塩10mgを単回経口投与した場合、肝機能正常者に比べ、血清中濃度消失半減期の延長、Cmaxの上昇、AUCの増大が認められた（外国人データ）13),14),15)。

平均値±標準偏差

3. 16.6.3高齢者

高齢者（65～74歳）9例にレボセチリジン塩酸塩30mg注1)を1日1回6日間反復経口投与した時のレボセチリジン塩酸塩の全身クリアランスは、健康成人（21～60歳）と比較して約25％低かった（外国人データ）16)。

注1)本剤の承認用量は、通常、成人にはレボセチリジン塩酸塩として1回5mgを1日1回、就寝前に経口投与、最高投与量は1日10mgである。

平均値±標準偏差、tmax：中央値（範囲）

4. 16.6.4小児等

アレルギー性鼻炎もしくは皮膚疾患に伴うそう痒を有する小児（生後6ヵ月以上2歳未満）に、レボセチリジン塩酸塩1.25mgを生後6ヵ月以上1歳未満の小児には1日1回、1歳以上2歳未満の小児には1日2回投与した時、血漿中レボセチリジン濃度は下記の通りであった17)。

平均値±標準偏差（例数）