レパグリニド錠0.25mg「サワイ」

18.1 作用機序

スルホニルウレア受容体を介し、ATP感受性カリウムチャネルを閉鎖することにより、膵β細胞からのインスリン分泌を促進する49),50),51)。

18.2 血糖上昇抑制作用

1. 18.2.1健康成人男性6例にレパグリニド1mgを1日3回食直前に5日間反復経口投与したとき、食後早期のインスリン追加分泌が促進され、血糖値上昇が抑制された52)。

2. 18.2.2正常ラット及び非肥満糖尿病モデル動物であるGoto-Kakizakiラットに経口投与すると、インスリン分泌を促進し、グルコース負荷後の血糖上昇を抑制する53),54)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

健康成人男性にレパグリニド0.25、0.5又は1mgを食直前に単回経口投与したときの血漿中レパグリニドの薬物動態パラメータは以下のとおりであった1)。

平均値±標準偏差（中央値）

2. 16.1.2反復投与

2型糖尿病患者にレパグリニド1mgを1日3回毎食直前（10分前）5日間経口投与したときの血漿中レパグリニドの薬物動態パラメータは健康成人とほぼ同様であり、反復投与による蓄積性はみられなかった2)。

平均値±標準偏差

3. 16.1.3生物学的同等性試験

• 〈レパグリニド錠0.5mg「サワイ」〉

レパグリニド錠0.5mg「サワイ」とシュアポスト錠0.5mgを健康成人男子にそれぞれ1錠（レパグリニドとして0.5mg）空腹時単回経口投与（クロスオーバー法）し、血漿中レパグリニド濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された3)。

（Mean±S.D., n=60）

血漿中濃度ならびにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.2 吸収

1. 16.2.1食事の影響

食後投与の場合、食直前投与と比べて血漿中レパグリニドのCmaxの低下及びTmaxの延長が認められた4)。 （健康成人男性12例、1mg単回投与）

平均値±標準偏差

2. 16.2.2絶対的バイオアベイラビリティ

健康成人男性（外国人、12例）にレパグリニド2mgを経口又は静脈内投与したとき注）の絶対的バイオアベイラビリティは62.5%であった5)。

16.3 分布

1. 16.3.1タンパク結合率

98.3～98.6%（in vitro、ヒト血漿、0.01～100μg/mL、限外ろ過法）6)

2. 16.3.2分布容積

健康成人男性（外国人、12例）にレパグリニド2mgを静脈内投与したとき注）の分布容積は24.4Lであった5)。

16.4 代謝

レパグリニドの代謝には主として薬物代謝酵素CYP2C8が、また一部CYP3A4が関与していることがin vitro試験により確認されている。 健康成人男性（日本人及び外国人）に14C標識レパグリニド2mg溶液を単回経口投与したとき、投与後3時間では、血清中には未変化体（約35%）のほか、代謝物としてピペリジン環水酸化体のグルクロン酸抱合体（約20%）及びジカルボン酸体（CYP3A4及びCYP2C8によって生成、約8%）が認められた7),8)。

16.5 排泄

健康成人男性（日本人及び外国人）に14C標識レパグリニド2mg溶液を単回経口投与したとき、投与した放射能の約9%は尿中に、約95%は糞中に排泄されたが、尿中及び糞中から未変化体はほとんど検出されなかった。糞中代謝物の組成はジカルボン酸体（63.4%）、ピペリジン環水酸化体（CYP2C8及びCYP3A4によって生成、14.4%）等であった7),8)。また、健康成人男性（外国人、12例）にレパグリニド2mgを静脈内投与したとき注）のクリアランスは32.6L/hであった5)。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害患者

2型糖尿病患者（外国人）にレパグリニド2mgを1日3回毎食前5日間経口投与したとき注）、軽～中等度腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス40～80mL/min、12例）では、腎機能正常患者（12例）と比較して血清中レパグリニドのCmaxの上昇及びAUC0-∞の増加は認められなかったが、重度の腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス20～39mL/min、10例）では、投与5日目のCmax及びAUC0-∞は腎機能正常患者の1.3倍及び1.7倍であった9)。

2. 16.6.2肝機能障害患者

慢性肝疾患患者（外国人、カフェインクリアランス＜0.8mL/min/kg、Child-Pugh分類B 9例及びC 3例）にレパグリニド4mgを空腹時単回経口投与したとき注）、血清中レパグリニドのCmax及びAUCは健康成人（12例）の2.5倍及び4.3倍であった10)。

3. 16.6.3高齢者

健康成人（非高齢者）、健康高齢者及び2型糖尿病高齢患者（外国人、各12例）にレパグリニド2mgを1日3回毎食直前（15分前）9日間（ただし投与1日目と9日目は空腹時1日1回）経口投与したとき注）の血清中レパグリニドの薬物動態パラメータは、健康高齢者では健康成人と比べて、AUC0-tが1.1倍（1日目）及び0.9倍（9日目）、Cmaxが1.0倍（1日目）及び0.9倍（9日目）であった。また2型糖尿病高齢患者では健康成人と比べて、AUC0-tが1.7倍（1日目）及び2.4倍（9日目）、Cmaxが1.2倍（1日目及び9日目）であった11)。

16.7 薬物相互作用

ヒト肝ミクロソームを用いた検討（濃度範囲0.05～5.5μmol/L）で、レパグリニドはCYP分子種（CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6及びCYP3A4）に対して、20%以上の阻害作用を示さなかった12)(in vitro)。 CYP3A4のレパグリニドの代謝への寄与は小さいが（in vitro）、CYP2C8が阻害された場合、相対的に寄与が高まる可能性がある。レパグリニドの肝臓への取り込みに、トランスポーターOATP1B1の関与を示唆する報告がある13),14)。

1. 16.7.1α-グルコシダーゼ阻害剤併用時

ボグリボースを服用中の2型糖尿病患者にレパグリニド0.25～1mgを1日3回毎食直前8週間経口投与したとき、単剤投与と比較してレパグリニドの薬物動態パラメータに大きな差はなかった15)。

平均値±標準偏差 注1）n=5、注2）n=6

2. 16.7.2ビグアナイド系薬剤併用時

健康成人にレパグリニド1mgとメトホルミン500mgを同時に単回投与（外国人、55例）したとき、血漿中レパグリニドのCmax及びAUC0-tは12.89ng/mL及び17.11ng・h/mLであり16)、レパグリニド1mgを単回投与（外国人、15例）したときのCmax及びAUC0-t（13.51ng/mL及び16.55ng・h/mL）17)とほぼ同様であった。

3. 16.7.3チアゾリジン系薬剤併用時

健康成人（外国人、12例）に、ピオグリタゾン30mgを1日1回5日間反復経口投与し、5日目にレパグリニド0.25mgを併用したとき、血漿中レパグリニドのCmax及びAUC0-∞はレパグリニドを単独投与したときの1.0倍及び0.9倍であった18)。

4. 16.7.4DPP-4阻害剤併用時

健康成人にシタグリプチン100mgを1日1回2日間投与し、2日目にレパグリニド1mgを併用したとき、レパグリニドを単独投与したときと比較してレパグリニドの薬物動態パラメータに大きな差はなかった。 また、シタグリプチンの薬物動態に対するレパグリニドの影響はなかった19)。

5. 16.7.5ゲムフィブロジル

健康成人（外国人）に、ゲムフィブロジル（CYP2C8阻害剤、国内未承認、600mg、1日2回）を3日間投与し、3日目にレパグリニド（0.25mg）を併用したとき、レパグリニドのCmax及びAUC0-∞は、レパグリニドを単独投与したときの2.4及び8.1倍に増加し、t1/2は1.3時間から3.7時間に延長した。また、ゲムフィブロジルに加えてイトラコナゾール（CYP3A4阻害剤、100mg、1日2回3日間、1日目の初回用量は200mg）を併用したところ、レパグリニドのCmax及びAUC0-∞はレパグリニドを単独投与したときの2.8及び19倍に増加し、t1/2は6.1時間に延長した20)。

6. 16.7.6シクロスポリン

健康成人男性（外国人）に、シクロスポリン（CYP3A4及びOATP1B1阻害剤、100mg）又はプラセボを2回投与後（レパグリニド投与前日の夜及び当日の朝）レパグリニド0.25mgを投与したところ、シクロスポリンを併用したときのレパグリニドのCmax及びAUC0-∞は、レパグリニドを単独投与したときの1.82及び2.54倍に増加した。また、t1/2は併用による影響を受けなかった14)。

7. 16.7.7クロピドグレル

健康成人（外国人）に、クロピドグレル（1日1回3日間、1日目300mg、2～3日目75mg）を投与し、1日目と3日目にレパグリニド（0.25mg）を併用したとき、レパグリニドのCmax及びAUC0-∞は、レパグリニドを単独投与したときと比較して1日目は2.5及び5.1倍、3日目は2.0及び3.9倍に増加した。また、t1/2は1.4及び1.2倍であった21)。

8. 16.7.8その他の薬剤

健康成人（外国人）にレパグリニドと各種薬剤を併用した場合、レパグリニドの薬物動態パラメータが受ける影響は、以下のとおりであった。

－:データなし又は比のデータなし a）レパグリニド反復投与は1日3回投与 b）経口避妊薬:エチニルエストラジオール30μgとレボノルゲストレル150μgの配合剤 c）AUC0-∞、d）AUC0-28h、e）AUC0-5h、f）AUC0-6h

また健康成人（外国人）にレパグリニドと各種薬剤を併用した場合、レパグリニドが併用薬の薬物動態パラメータに与える影響は、以下のとおりであった。

a）レパグリニド反復投与は1日3回投与 b）ワルファリン:1日目10mg、2～9日目はプロトロンビン時間が14～18秒になるよう用量調節、10日目以降はプロトロンビン時間が14～18秒になる固定用量 c）ワルファリン投与15～17日目に3日間レパグリニドを併用 d）経口避妊薬:エチニルエストラジオール30μgとレボノルゲストレル150μgの配合剤 e）AUC0-24h、f）AUC0-∞、g）AUC0-6h

16.8 その他

• 〈レパグリニド錠0.25mg「サワイ」〉

レパグリニド錠0.25mg「サワイ」は溶出挙動に基づき、レパグリニド錠0.5mg「サワイ」と生物学的に同等とみなされた35)。

• 注）本剤の承認された用法及び用量は、経口投与で1回1mgまでである。