〇多発性骨髄腫
〇5番染色体長腕部欠失を伴う骨髄異形成症候群
【警告】
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1.1本剤はサリドマイド誘導体である。本剤はヒトにおいて催奇形性を有する可能性があるため、妊婦又は妊娠している可能性のある女性には決して投与しないこと。
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1.2本剤の胎児への曝露を避けるため、本剤の使用については、適正管理手順（以下、「本手順」）が定められているので、関係企業、医師、薬剤師等の医療関係者、患者やその家族等の全ての関係者が本手順を遵守すること1)。
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1.3妊娠する可能性のある女性に投与する場合は、投与開始前に妊娠検査を行い、陰性であることを確認した上で投与を開始すること。また、投与開始予定4週間前から投与終了4週間後まで、性交渉を行う場合はパートナーと共に極めて有効な避妊法の実施を徹底（男性は必ずコンドームを着用）させ、避妊を遵守していることを十分に確認するとともに定期的に妊娠検査を行うこと。なお、本剤の投与期間中に妊娠が疑われる場合には、直ちに本剤の投与を中止し、医師等に連絡するよう患者を指導すること。
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1.4本剤は精液中へ移行することから、投与終了4週間後まで、性交渉を行う場合は極めて有効な避妊法の実施を徹底（男性は必ずコンドームを着用）させ、避妊を遵守していることを十分に確認すること。また、この期間中は妊婦との性交渉は行わせないこと。
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1.5本剤の投与は、緊急時に十分対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍の治療に対して十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される患者のみに行うこと。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族等に有効性及び危険性（胎児への曝露の危険性を含む）を十分に説明し、文書で同意を得てから投与を開始すること。
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1.6深部静脈血栓症及び肺塞栓症の発現が報告されているので、観察を十分に行いながら慎重に投与すること。異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1妊婦又は妊娠している可能性のある女性
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2.2適正管理手順を遵守できない患者
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2.3本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
効能・効果
用法・用量
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〈多発性骨髄腫〉*他の抗悪性腫瘍剤との併用において、通常、成人にはレナリドミドとして、併用する抗悪性腫瘍剤の投与サイクルを考慮して、以下のA法またはB法で経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。 A法：1日1回25mgを21日間連日投与した後、7日間休薬する。これを1サイクルとして投与を繰り返す。 B法：1日1回25mgを14日間連日投与した後、7日間休薬する。これを1サイクルとして投与を繰り返す。
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〈5番染色体長腕部欠失を伴う骨髄異形成症候群〉
通常、成人にはレナリドミドとして1日1回10mgを21日間連日経口投与した後、7日間休薬する。これを1サイクルとして投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。
使用上の注意
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8.1本剤投与開始から投与中止4週間後までは、献血、精子・精液の提供をさせないこと。
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8.2本剤の投与により重篤な好中球減少症及び血小板減少症等の骨髄抑制が発現することがあるため、定期的に血液学的検査を行うこと。また、本剤の投与にあたっては、G-CSF製剤の適切な使用も考慮すること。
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8.3本剤の投与によりB型肝炎ウイルスの再活性化があらわれることがあるので、本剤投与に先立って肝炎ウイルス感染の有無を確認し、本剤投与前に適切な処置を行うこと。
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8.4海外臨床試験において、疲労、めまい、傾眠、霧視、錯乱が報告されているので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作を避けるよう注意すること。
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8.5腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるので、腫瘍量の多い患者では、血清中電解質濃度測定及び腎機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。
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8.6甲状腺機能低下症があらわれることがあるので、定期的に検査を行うなど、観察を十分に行うこと。
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8.7重篤な腎障害があらわれることがあるので、定期的に検査を行うなど、観察を十分に行うこと。
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8.8本剤の投与により、疼痛、発熱、皮疹等を伴うリンパ節の腫大等を特徴とする腫瘍フレアがあらわれることがあるので、患者の状態を十分に観察すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1深部静脈血栓症のリスクを有する患者
深部静脈血栓症が発現、増悪することがある。
- 9.1.2骨髄抑制のある患者
重篤な好中球減少症及び血小板減少症が発現することがある。
- 9.1.3臓器移植歴（造血幹細胞移植歴を含む）のある患者
移植臓器に対する拒絶反応又は移植片対宿主病が発現するおそれがある。
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9.1.4サリドマイドによる重篤な過敏症の既往歴のある患者
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9.1.5B型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）
本剤の投与開始後は継続して肝機能検査や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。本剤の投与によりB型肝炎ウイルスの再活性化があらわれることがある。
9.2 腎機能障害患者
*投与量及び投与間隔の調節を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること。副作用が強くあらわれるおそれがある。また、腎機能障害が悪化することがある。
9.4 生殖能を有する者
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9.4.1妊娠する可能性のある女性には、本剤投与開始4週間前及び本剤投与開始3日前から投与開始直前までに妊娠検査を実施し、妊娠していないことを確認後に投与を開始すること。また、本剤の治療中は4週間を超えない間隔で、本剤の投与終了の際は本剤投与終了時及び本剤投与終了4週間後に妊娠検査を実施すること。投与開始予定4週間前から投与終了4週間後まで、性交渉を行う場合はパートナーと共に極めて有効な避妊法の実施を徹底（男性は必ずコンドームを着用）させ、避妊を遵守していることを十分に確認すること。なお、本剤の投与期間中に妊娠が疑われる場合には、直ちに本剤の投与を中止し、医師等に連絡するよう患者を指導すること。
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9.4.2男性には、投与終了4週間後まで、性交渉を行う場合は極めて有効な避妊法の実施を徹底（男性は必ずコンドームを着用）させ、避妊を遵守していることを十分に確認すること。また、この期間中は妊婦との性交渉は行わせないこと。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。カニクイザルでの生殖発生毒性試験では、妊娠中にレナリドミドを投与された母動物の胎児に奇形が認められた。レナリドミドはヒトで催奇形性を有する可能性がある。
9.6 授乳婦
授乳中の女性には投与しないことが望ましいが、やむを得ず投与する場合には授乳を中止させること。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。
相互作用
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| ジギタリス製剤 （ジゴキシン等） |
ジゴキシンの血漿中濃度が増加するとの報告があるので、併用する場合には注意すること。 | 機序不明 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| ALP増加 | 1%未満 |
| CRP増加 | 1%未満 |
| LDH増加 | 1%未満 |
| アミラーゼ増加 | 1%未満 |
| うつ病 | 1%未満 |
| クッシング症候群 | 1%未満 |
| しゃっくり | 1%未満 |
| そう痒症 | 5%以上 |
| フィブリンDダイマー増加 | 1%未満 |
| ミオパチー | 1%未満 |
| 上気道の炎症 | 1%未満 |
| 上腹部痛 | 1〜5%未満 |
| 下痢 | 5%以上 |
| 不安 | 1%未満 |
| 不眠症 | 1〜5%未満 |
| 低アルブミン血症 | 1%未満 |
| 低カリウム血症 | 1〜5%未満 |
| 低カルシウム血症 | 1〜5%未満 |
| 低ナトリウム血症 | 1%未満 |
| 低リン酸血症 | 1〜5%未満 |
| 低尿酸血症 | 1%未満 |
| 低蛋白血症 | 1%未満 |
| 低血圧 | 1〜5%未満 |
| 体重増加 | 1%未満 |
| 体重減少 | 1〜5%未満 |
| 便秘（21.2%） | 5%以上 |
| 倦怠感 | 1〜5%未満 |
| 傾眠 | 1〜5%未満 |
| 動悸 | 1%未満 |
| 口内乾燥 | 1〜5%未満 |
| 口内炎 | 1〜5%未満 |
| 口腔咽頭痛 | 1%未満 |
| 味覚異常 | 5%以上 |
| 呼吸困難 | 1〜5%未満 |
| 咳嗽 | 1〜5%未満 |
| 嗄声 | 1%未満 |
| 嘔吐 | 1〜5%未満 |
| 四肢痛 | 1〜5%未満 |
| 多汗 | 1〜5%未満 |
| 好塩基球増加 | 1%未満 |
| 好酸球増加症 | 1%未満 |
| 悪寒 | 1%未満 |
| 悪心 | 5%以上 |
| 挫傷 | 1%未満 |
| 振戦 | 1〜5%未満 |
| 播種性血管内凝固 | 1%未満 |
| 易刺激性 | 1%未満 |
| 末梢性浮腫 | 5%以上 |
| 気分動揺 | 1%未満 |
| 浮動性めまい | 1〜5%未満 |
| 浮腫 | 1〜5%未満 |
| 消化不良 | 1〜5%未満 |
| 湿疹 | 1%未満 |
| 潮紅 | 1%未満 |
| 無力症 | 5%以上 |
| 甲状腺機能亢進症 | 1%未満 |
| 疲労（21.1%） | 5%以上 |
| 痛風 | 1%未満 |
| 発熱 | 1〜5%未満 |
| 白内障 | 1〜5%未満 |
| 白血球数増加 | 1%未満 |
| 皮膚乾燥 | 1〜5%未満 |
| 筋痙縮 | 5%以上 |
| 筋肉痛 | 1〜5%未満 |
| 筋骨格痛 | 1%未満 |
| 筋骨格硬直 | 1%未満 |
| 紅斑 | 1〜5%未満 |
| 胃腸炎 | 1%未満 |
| 背部痛 | 1〜5%未満 |
| 胸痛 | 1%未満 |
| 脱毛症 | 1〜5%未満 |
| 脱水 | 1%未満 |
| 腫瘍フレア（10.9%)注2) | 5%以上 |
| 腸炎 | 1%未満 |
| 腹痛 | 1〜5%未満 |
| 腹部不快感 | 1%未満 |
| 譫妄 | 1%未満 |
| 転倒 | 1%未満 |
| 錯乱状態 | 1〜5%未満 |
| 関節痛 | 1〜5%未満 |
| 霧視 | 1〜5%未満 |
| 頚部痛 | 1%未満 |
| 頭痛 | 1〜5%未満 |
| 食欲不振 | 5%以上 |
| 骨痛 | 1%未満 |
| 高カリウム血症 | 1%未満 |
| 高クロール血症 | 1%未満 |
| 高血圧 | 1%未満 |
| 高血糖 | 1〜5%未満 |
| 鼻出血 | 1%未満 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
レナリドミドは、サイトカイン産生調節作用、造血器腫瘍細胞に対する増殖抑制作用、血管新生阻害作用を有すると考えられる。しかし、詳細な作用機序は解明されていない。33),34)
18.2 In vitro試験
-
18.2.1種々のヒト多発性骨髄腫由来細胞株に対して増殖抑制作用を示し、その作用はデキサメタゾンとの併用で増強した。33),34)
-
18.2.2ヒト末梢血単核球におけるTNF-α、IL-1β、IL-6及びIL-12等の炎症性サイトカイン産生を阻害し、抗炎症性サイトカインIL-10の産生を促進した。また、ヒトT細胞におけるIL-2産生及びIFN-γ産生を促進した。33)
-
18.2.3血管内皮細胞の遊走や微小血管の形成を抑制することにより血管新生を阻害した。33)
-
18.2.45番染色体長腕部を欠失している造血器腫瘍細胞の増殖を抑制した。また、CD34陽性造血幹細胞の分化誘導時に胎児ヘモグロビンの発現を促進した。33)
18.3 In vivo試験
- 18.3.1ヒト多発性骨髄腫由来細胞株（NCI-H929）を移植した重症複合免疫不全マウスにおいて、用量依存的な腫瘍増殖抑制作用を示した。33)
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1単回投与
健康成人にレナリドミド3用量（5mg注4)、10mg、20mg注4)）を単回経口投与したときのレナリドミドの薬物動態パラメータは以下のとおりであり、レナリドミドの血漿中濃度は投与約0.5～1時間後に最高値に達し、t1/2は約2～3時間であった。7)
| 用量 | 5mg注4)（7例） | 10mg（7例） | 20mg注4)（7例） |
|---|---|---|---|
| Cmax（ng/mL） | 113±35 | 227±46 | 521±195 |
| AUC∞（ng・h/mL） | 345±59 | 727±115 | 1462±174 |
| tmax（h） | 1.0 （0.50, 2.5） |
1.0 （0.50, 1.0） |
0.50 （0.50, 1.5） |
| t1/2（h） | 2.28±0.48 | 2.36±0.41 | 2.24±0.42 |
平均値±標準偏差 平均値は算術平均値 tmaxは中央値（最小, 最大）
- 16.1.2反復投与
- 〈多発性骨髄腫〉
再発又は難治性の多発性骨髄腫患者にレナリドミド10mg注4)及び25mgを単回経口投与及び反復経口投与したときのレナリドミドの薬物動態パラメータは以下のとおりであり、レナリドミドの血漿中濃度は投与約0.5～1時間後に最高値に達し、t1/2は約2～3時間であった。また、反復投与による蓄積性は認められなかった。8),9)
| 用量 | 10mg注4)（3例） | 25mg（6例） | ||
|---|---|---|---|---|
| 投与方法 | 単回投与 | 反復投与 | 単回投与 | 反復投与 |
| Cmax（ng/mL） | 330±116 | 316±69 | 642±163 | 721±109 |
| AUCτ（ng・h/mL） | 1063±300 | 1050±300 | 2835±1059 | 2892±952 |
| tmax（h） | 0.93 （0.50, 1.0） |
0.5 （0.45, 1.0） |
1.0 （0.43, 2.0） |
0.97 （0.45, 1.5） |
| t1/2（h） | 2.57±0.65 | 2.45±0.42 | 3.20±0.83 | 3.26±1.02 |
平均値±標準偏差 平均値は算術平均値 tmaxは中央値（最小, 最大）
- 〈5番染色体長腕部欠失を伴う骨髄異形成症候群〉
5番染色体長腕部q31q33欠失を有し低リスク又は中間-1リスクの骨髄異形成症候群による貧血症状を伴う骨髄異形成症候群患者にレナリドミド10mgを単回経口投与及び反復経口投与したときのレナリドミドの薬物動態パラメータは以下のとおりであり、レナリドミドの血漿中濃度は投与2.5時間及び2.9時間後にそれぞれ最高値に達し、t1/2はそれぞれ3.3時間及び3.7時間であった。また、反復投与による蓄積性は認められなかった。10),11)
| 投与方法 | 単回投与（6例） | 反復投与（5例） |
|---|---|---|
| Cmax（ng/mL） | 145±56 | 155±47 |
| AUCτ（ng・h/mL） | 925±344注1) | 936±355 |
| tmax（h） | 2.52 | 2.93 |
| t1/2（h） | 3.33±0.81注1) | 3.70±1.20 |
平均値±標準偏差 平均値は算術平均値 tmaxは中央値
注1)5例
- 16.1.3生物学的同等性試験
- 〈レナリドミドカプセル5mg「トーワ」〉
レナリドミドカプセル5mg「トーワ」とレブラミドカプセル5mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1カプセル（レナリドミドとして5mg）閉経後健康女性に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、いずれもlog(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。12)
| 判定パラメータ | 参考パラメータ | |||
|---|---|---|---|---|
| AUC0-24 （ng・h/mL） |
Cmax （ng/mL） |
tmax （h） |
t1/2 （h） |
|
| レナリドミドカプセル 5mg「トーワ」 |
416.9±47.2 | 168.5±29.5 | 0.87±0.41 | 2.44±0.25 |
| レブラミドカプセル5mg | 404.2±50.2 | 171.3±32.9 | 0.77±0.18 | 2.38±0.20 |
平均値±標準偏差、15例
血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
16.2 吸収
- 16.2.1食事の影響
健康成人（17例）にレナリドミド25mgを高脂肪・高カロリー食の食後に経口投与したときのAUC、Cmaxは空腹時に経口投与したときと比べてそれぞれ約20%、約50%低下し、tmaxは約1.6時間延長した（外国人データ)。13)
16.3 分布
レナリドミドの平均血漿蛋白結合率は約30%であった（外国人データ）。また、健康成人（24例）にレナリドミド25mgを反復経口投与したとき、精液中にレナリドミドは、最終投与から24時間後に検出されたが、最終投与から72時間後には精液中にレナリドミドは検出されなかった（外国人データ)。14),15),16)
16.4 代謝
In vitro試験ではレナリドミドはヒト肝ミクロソーム及び肝細胞のいずれでも酸化や抱合等の代謝は受けなかった（外国人データ)。17)
16.5 排泄
レナリドミドの代謝は未変化体での排泄がほとんどである。健康成人に［14C］レナリドミドを単回経口投与したとき、投与量の約82%の放射能が未変化体として尿中に排泄された（外国人データ)。17),18),19)
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1*腎機能障害患者
腎機能障害患者にレナリドミド25mgを単回経口投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであり、AUCは増加した（中等症～重症（透析必要）腎障害で約3～5倍）。また、腎機能の低下に伴いレナリドミドの経口クリアランス（CL/F）、腎クリアランス（CLR）は減少した（外国人データ)。20)
| 腎機能 | 正常 （7例） |
軽症 （5例） |
中等症 （6例） |
重症 （透析不要） （6例） |
重症 （透析必要） （6例） |
|---|---|---|---|---|---|
| Cmax （ng/mL） |
605±246 | 691±110 | 592±177 | 765±81.3 | 552±140 |
| AUC∞ （ng・h/mL） |
2181±703 | 2767±1094 | 6021±847 | 8191±1317 | 11121±2133 |
| tmax（h） | 1.0 （0.50, 2.0） |
1.0 （1.0, 1.0） |
1.0 （0.50, 1.5） |
1.5 （0.50, 2.0） |
1.3 （1.0, 2.0） |
| t1/2（h） | 3.34±0.88 | 3.67±0.70 | 10.6±3.33 | 9.22±2.44 | 15.6±1.14 |
平均値±標準偏差 平均値は算術平均値 tmaxは中央値（最小, 最大） 腎機能別クレアチニンクリアランス（CLcr）実測値 正常：83～145mL/min、軽症：57～74mL/min、中等症：33～46mL/min、 重症：17～29mL/min
腎機能に障害のある患者に本剤を投与する場合は、下表に示すCLcr値を参考値として本剤投与量及び投与間隔の調節を考慮すること。21),22),23)
| 用法・用量 | 腎機能（CLcr） | ||
|---|---|---|---|
| 中等症 30≦CLcr＜60mL/min |
重症 （透析不要） CLcr＜30mL/min |
重症 （透析必要） CLcr＜30mL/min |
|
| 多発性骨髄腫 | 本剤10mgを1日1回投与で開始し、2サイクル終了後忍容可能な場合は15mgに増量できる。 | 本剤15mgを2日に1回投与 | 本剤5mgを1日1回投与 （透析日は透析後に投与） |
| 5番染色体長腕部欠失を伴う骨髄異形成症候群 | 本剤5mgを1日1回投与 | 本剤2.5mgを1日1回投与注2) | 本剤2.5mgを1日1回投与注3) （透析日は透析後に投与） |
用法・用量はシミュレーションに基づき算出
注2)本剤5mgを2日に1回投与とすることもできる。
注3)本剤5mgを週3回投与とすることもできる。
16.7 薬物相互作用
- 16.7.1ジゴキシン
健康成人（17例）にレナリドミド（10mg注4)1日1回）を反復経口投与後にジゴキシン0.5mgを単回経口投与したとき、レナリドミド投与下でのジゴキシンのCmax及びAUC∞はレナリドミド非投与下と比較して約14.0%増加した（外国人データ)。24)
- 16.7.2その他の薬剤
再発又は難治性の多発性骨髄腫患者（6例）にレナリドミド25mgをデキサメタゾン40mgと反復併用投与したとき、レナリドミドの薬物動態への影響は認められなかった。8),25) 健康成人（14例）にP-糖蛋白阻害剤であるキニジン硫酸塩水和物（600mg1日2回）を反復経口投与後にレナリドミド25mgを単回経口投与したとき、レナリドミドの薬物動態への影響は認められなかった（外国人データ）。 健康成人（11例）にP-糖蛋白阻害剤／基質であるテムシロリムス25mgとレナリドミド25mgを単回併用投与したとき、レナリドミド及びテムシロリムスの薬物動態への影響は認められなかった（外国人データ)。26)
16.8 その他
- 〈レナリドミドカプセル2.5mg「トーワ」〉
レナリドミドカプセル2.5mg「トーワ」は、含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性ガイドラインに基づき、レナリドミドカプセル5mg「トーワ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた。27)
注4)本剤の承認用法・用量（1日量）は1日1回25mg（多発性骨髄腫）、1日1回10mg（5番染色体長腕部欠失を伴う骨髄異形成症候群）である。