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RET融合遺伝子陽性の進行・再発の固形腫瘍
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RET遺伝子変異陽性の根治切除不能な甲状腺髄様癌
【警告】
本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
本剤の成分に対しアナフィラキシー等の重篤な過敏症の既往歴のある患者
効能・効果
用法・用量
通常、成人にはセルペルカチニブとして1回160mgを1日2回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
通常、12歳以上の小児には体表面積に合わせて次の投与量（セルペルカチニブとして1回約92mg/m2）を1日2回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
| 体表面積 | 1回投与量 |
|---|---|
| 1.2m2未満 | 80mg |
| 1.2m2以上 1.6m2未満 |
120mg |
| 1.6m2以上 | 160mg |
使用上の注意
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8.1肝機能障害があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。
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8.2QT間隔延長があらわれることがあるので、本剤の投与開始前には患者のQTc間隔が470msec以下であることを確認するとともに血清電解質検査（カリウム、マグネシウム等）を行うこと。心電図及び血清電解質検査を投与開始後1週間時点及び投与開始後6ヵ月間は毎月1回行い、以降も必要に応じて行うこと。また、必要に応じて電解質補正を行うこと。
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8.3高血圧があらわれることがあるので、本剤の投与開始前に血圧が適切に管理されていることを確認すること。本剤投与中は定期的に血圧を測定すること。
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8.4間質性肺疾患があらわれることがあるので、本剤の投与にあたっては、初期症状（呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認及び胸部画像検査の実施等、患者の状態を十分に観察すること。また、患者に副作用について説明するとともに、間質性肺疾患の初期症状が発現した場合には、速やかに医療機関を受診するよう説明すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1QT間隔延長のおそれ又はその既往歴のある患者
QT間隔延長が発現するおそれがある。先天性/後天性QT延長症候群又はその他不整脈の要因になる病態を有する患者には慎重に投与すること。
- 9.1.2高血圧症の患者
高血圧が悪化するおそれがある。
- 9.1.3間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者
間質性肺疾患が発現又は増悪するおそれがある。
9.3 肝機能障害患者
- 9.3.1重度の肝機能障害のある患者（Child-Pugh 分類C）
減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。本剤の血中濃度が上昇し、副作用が増強されるおそれがある。
9.4 生殖能を有する者
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9.4.1妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後1ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。
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9.4.2男性には、本剤投与中及び最終投与後1週間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること。
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9.4.3成長期にある若年男性又は男児に投与する場合には、造精機能の低下があらわれる可能性があることを考慮すること。幼若ラットにおいて、精巣の精上皮変性、精巣上体の精子枯渇、精子運動率低値、異常形態精子比率高値及び受胎能の低下が認められ、精巣及び精巣上体の所見に回復性は認められていない1)。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ラットを用いた胚・胎児発生毒性試験において、臨床曝露量（AUC）と同程度の曝露量で胎児死亡及び奇形が認められている1)。
9.6 授乳婦
授乳しないことが望ましい。乳汁移行に関するデータはないが、本剤はBCRPの基質であるため、乳汁移行の可能性がある。
9.7 小児等
- 9.7.1成長期にある若年者においては、骨成長について以下の点に注意すること。
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骨端線に異常がないか十分に観察すること。骨端線に異常が認められた場合には、投与継続の可否を慎重に判断すること。
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関節痛及び歩行障害について十分に観察すること。大腿骨頭すべり症等の骨端離開があらわれることがある。
- 9.7.212歳未満の小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
相互作用
- 本剤は、主にCYP3A4によって代謝され、CYP2C8及び3Aの阻害作用を示す。また、本剤の溶解度はpHの上昇により低下する。
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| • CYP2C8の基質となる薬剤• レパグリニド • ピオグリタゾン • モンテルカスト等 |
これらの薬剤の副作用が増強されるおそれがあるので、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。 | 本剤がCYP2C8を阻害することにより、これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある。 |
| • CYP3Aの基質となる薬剤• ミダゾラム • トリアゾラム • ロミタピド等 |
これらの薬剤の副作用が増強されるおそれがあるので、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。 | 本剤がCYP3Aを阻害することにより、これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある。 |
| • CYP3A阻害剤• イトラコナゾール • クラリスロマイシン • エリスロマイシン等 |
本剤の副作用が増強されるおそれがあるので、これらの薬剤との併用は可能な限り避けること。やむを得ず併用する場合には、本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。 | これらの薬剤がCYP3Aを阻害することにより、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。 |
| • CYP3A誘導剤• リファンピシン • フェニトイン • ボセンタン等 |
本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、これらの薬剤との併用は可能な限り避け、CYP3A誘導作用のない薬剤への代替を考慮すること。 | これらの薬剤等がCYP3Aを誘導することにより、本剤の血中濃度が低下する可能性がある。 |
| セイヨウオトギリソウ(St. John's Wort、セント・ジョーンズ・ワート)含有製品 | 本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、摂取しないよう注意すること。 | これらの薬剤等がCYP3Aを誘導することにより、本剤の血中濃度が低下する可能性がある。 |
| • プロトンポンプ阻害剤• オメプラゾール • ランソプラゾール • エソメプラゾール等 |
本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、これらの薬剤との併用は可能な限り避けること。やむを得ず併用する場合には、本剤とともに食後に投与すること。 | これらの薬剤による胃内pHの上昇により、本剤の吸収が低下し、本剤の血中濃度が低下する可能性がある。 |
| • H2受容体拮抗剤• ラニチジン • ファモチジン • シメチジン等 |
本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、これらの薬剤との併用は可能な限り避けること。やむを得ず併用する場合には、本剤と服用時間をずらすこと(ラニチジンを本剤投与10時間前及び2時間後に投与したときの本剤の血中濃度への影響は限定的であった)。 | これらの薬剤による胃内pHの上昇により、本剤の吸収が低下し、本剤の血中濃度が低下する可能性がある。 |
| • 制酸剤• 炭酸カルシウム • 水酸化マグネシウム • 水酸化アルミニウム等 |
本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、これらの薬剤との併用は可能な限り避けること。やむを得ず併用する場合には、本剤と服用時間をずらすこと(制酸剤を本剤投与2時間前又は2時間後に投与したときの本剤の血中濃度への影響は限定的であった)。 | これらの薬剤による胃内pHの上昇により、本剤の吸収が低下し、本剤の血中濃度が低下する可能性がある。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| リンパ球減少 | 頻度不明 |
| 下痢 | 頻度不明 |
| 乳び胸 | 頻度不明 |
| 乳び腹水 | 頻度不明 |
| 低アルブミン血症 | 頻度不明 |
| 低カリウム血症 | 頻度不明 |
| 低カルシウム血症 | 頻度不明 |
| 低マグネシウム血症 | 頻度不明 |
| 便秘 | 頻度不明 |
| 勃起不全 | 頻度不明 |
| 口内乾燥(34.2%) | 頻度不明 |
| 口内炎 | 頻度不明 |
| 嘔吐 | 頻度不明 |
| 好中球減少 | 頻度不明 |
| 尿路感染 | 頻度不明 |
| 悪心 | 頻度不明 |
| 浮動性めまい | 頻度不明 |
| 浮腫 | 頻度不明 |
| 甲状腺機能低下症 | 頻度不明 |
| 疲労 | 頻度不明 |
| 発熱 | 頻度不明 |
| 発疹 | 頻度不明 |
| 白血球減少 | 頻度不明 |
| 肺炎 | 頻度不明 |
| 腹痛 | 頻度不明 |
| 血中クレアチニン増加 | 頻度不明 |
| 血小板減少 | 頻度不明 |
| 貧血 | 頻度不明 |
| 頭痛 | 頻度不明 |
| 食欲減退 | 頻度不明 |
| 鼻出血 | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
セルペルカチニブは、RET、血管内皮増殖因子受容体（VEGFR）、線維芽細胞増殖因子受容体（FGFR）等のキナーゼ活性を阻害する。セルペルカチニブは、RET融合タンパク等のリン酸化を阻害し、下流のシグナル伝達分子のリン酸化を阻害することにより、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている21)。
18.2 抗腫瘍効果
セルペルカチニブは、in vitroにおいて、RET融合タンパクを発現するヒト非小細胞肺癌由来LC-2/ad細胞株及びヒト甲状腺乳頭癌由来TPC-1細胞株並びに変異型RET（C634W及びM918T）をそれぞれ発現するヒト甲状腺髄様癌由来TT及びMZ-CRC1細胞株に対して増殖抑制作用を示した。また、セルペルカチニブは、in vivoにおいて、LC-2/ad細胞株、RET融合タンパクを発現する非小細胞肺癌患者由来CTG-0838腫瘍組織片及びTT細胞株をそれぞれ皮下移植した重症複合型免疫不全-ベージュマウス又はヌードマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した21)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1単回及び反復投与
進行固形腫瘍患者94例にセルペルカチニブカプセル160mgを単回経口投与したときの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった3)（外国人データ）。
図1）セルペルカチニブカプセル160mgを単回経口投与後（第1サイクル第1日目）の血漿中濃度推移（平均値±標準偏差）
| 例数 | 94 |
|---|---|
| Cmax (ng/mL) |
1120 (85.7) |
| tmaxa) (hr) |
1.96 (0.50-7.83) |
| AUCτ (ng・hr/mL) |
7430b) (67.5) |
a）中央値（最小値-最大値）
b）例数=71
τ:投与間隔（12時間）
日本人の進行固形腫瘍患者58例にセルペルカチニブカプセル160mgを1日2回反復経口投与したときの定常状態における血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった3)。
図2）セルペルカチニブカプセル160mgを1日2回反復経口投与後（第1サイクル第8日目）の定常状態における血漿中濃度推移（平均値±標準偏差）
| 例数 | 58 |
|---|---|
| Cmax,ss (ng/mL) |
4060 (34.4) |
| tmax,ssa) (hr) |
2.08 (0.00-8.10) |
| AUCτ,ss (ng・hr/mL) |
37100 (39.3) |
| CLss/F (L/hr) |
4.31 (39.3) |
a）中央値（最小値-最大値）
τ:投与間隔（12時間）
血漿中濃度は反復投与後8日までに定常状態に到達した。また、セルペルカチニブカプセル160mgを1日2回反復経口投与した際の投与8日目におけるセルペルカチニブの蓄積率は3.40であった。
- 16.1.2生物学的同等性
健康成人224例にセルペルカチニブ160mg錠（国内未承認）を1錠又はセルペルカチニブ80mgカプセルを2カプセル空腹時単回経口投与したとき、錠剤はカプセルと生物学的に同等であることが確認された4)（外国人データ）。
| 投与 | tmaxa) (hr) |
Cmax (ng/mL) |
AUC0-t (ng・hr/mL) |
|---|---|---|---|
| 160mg錠 | 1.50b) (0.75-36.0) |
1350b) (91) |
18100c) (65) |
| 80mgカプセルx2 | 1.50d) (0.75-36.0) |
1520d) (61) |
20200b) (47) |
a）中央値（最小値-最大値）
b）例数=206
c）例数=204
d）例数=209
16.2 吸収
- 16.2.1絶対的バイオアベイラビリティ
健康成人6例にセルペルカチニブカプセル160mgを単回経口投与したときの絶対的バイオアベイラビリティの幾何平均値は73.2%であった5)（外国人データ）。
- 16.2.2食事の影響
健康成人46例にセルペルカチニブ錠160mg（国内未承認）を高脂肪食摂取後に単回経口投与したとき、空腹時投与に対する食後投与におけるセルペルカチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比はそれぞれ0.829及び0.952であった6)（外国人データ）。
16.3 分布
- 16.3.1蛋白結合率
セルペルカチニブのヒト血漿タンパク結合率は約96%であり、濃度依存性は認められなかった（in vitro）7)。
- 16.3.2血液/血漿中濃度比
セルペルカチニブの血液/血漿中濃度比は約0.7であった（in vitro）8)。
16.4 代謝
セルペルカチニブは主としてCYP3A4により代謝される（in vitro）9)。健康成人6例に［14C］-セルペルカチニブ160mgを単回経口投与したとき、投与168時間後までの血漿中には主に未変化体が検出された（血漿中総放射能に対する割合は、86.2%）5)（外国人データ）。
16.5 排泄
健康成人6例に［14C］-セルペルカチニブ160mgを単回経口投与したとき、投与432時間後までに投与した放射能の約69%（未変化体は約14%）が糞便中に排泄され、約24%（未変化体は約11.5%）が尿中に排泄された5)（外国人データ）。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1腎機能障害患者
セルペルカチニブカプセル160mgを単回経口投与したとき、腎機能正常被験者（10例）に対する軽度の腎機能障害患者（8例）の非結合形セルペルカチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、それぞれ1.30及び1.07であった。腎機能正常被験者（10例）に対する中等度の腎機能障害患者（8例）の非結合形セルペルカチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、それぞれ1.67及び1.89であった。腎機能正常被験者（10例）に対する重度の腎機能障害患者（7例）の非結合形セルペルカチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、それぞれ1.04及び1.54であった10)（外国人データ）。血液透析の有無によらず、末期腎不全患者に関するデータはない。
- 16.6.2肝機能障害患者
セルペルカチニブカプセル160mgを単回経口投与したとき、肝機能正常被験者（12例）に対する軽度の肝機能障害患者（8例）の非結合形セルペルカチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、それぞれ1.78及び1.33であった。肝機能正常被験者（12例）に対する中等度の肝機能障害患者（8例）の非結合形セルペルカチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、それぞれ0.989及び0.991であった。肝機能正常被験者（12例）に対する重度の肝機能障害患者（8例）の非結合形セルペルカチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、それぞれ2.32及び3.28であった11)（外国人データ）。
- 16.6.3小児
国際共同第I/II相試験（LIBRETTO-001試験及びLIBRETTO-121試験）に組み入れられた830例（小児患者24例を含む）のデータを用いて母集団薬物動態モデルが構築された。構築された母集団薬物動態モデルを用いて、仮想患者の体表面積及び体重情報に基づく薬物動態シミュレーションを実施した結果、①体表面積1.2m2未満の患者に80mg、②体表面積1.2m2以上1.6m2未満の患者に120mg、③体表面積1.6m2以上の患者に160mgをそれぞれ1日2回反復経口投与した際の、定常状態におけるセルペルカチニブのCmax（ng/mL）及びAUC24h（ng・hr/mL）の中央値は、①2860及び47700、②3100及び54900並びに③3670及び66900と推定された12)。
16.7 薬物相互作用
- 16.7.1イトラコナゾール
健康成人12例にイトラコナゾール（強いCYP3A阻害剤）200mgを1日1回反復経口投与し、セルペルカチニブカプセル160mgを単回経口投与したとき、セルペルカチニブカプセル単独投与時に対するイトラコナゾール併用投与時のセルペルカチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、1.30及び2.33であった13)（外国人データ）。
- 16.7.2フルコナゾール、ジルチアゼム
生理学的薬物動態モデルに基づいたシミュレーションにおいて、セルペルカチニブカプセル（160mgを単回経口投与）単独投与時に対するフルコナゾール（中程度のCYP3A阻害剤）（200mgを1日1回反復経口投与）併用投与時のセルペルカチニブのCmax及びAUCの幾何平均値の比は、それぞれ1.20及び2.48と推定された。セルペルカチニブカプセル（160mgを単回経口投与）単独投与時に対するジルチアゼム（中程度のCYP3A阻害剤）（60mgを1日3回反復経口投与）併用投与時のセルペルカチニブのCmax及びAUCの幾何平均値の比は、それぞれ1.17及び2.18と推定された14)。
- 16.7.3リファンピシン
健康成人12例にリファンピシン（強いCYP3A誘導剤）600mgを1日1回反復経口投与し、セルペルカチニブカプセル160mgを単回経口投与したとき、セルペルカチニブカプセル単独投与時に対するリファンピシン併用投与時のセルペルカチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、0.301及び0.133であった13)（外国人データ）。
- 16.7.4ボセンタン、モダフィニル
生理学的薬物動態モデルに基づいたシミュレーションにおいて、セルペルカチニブカプセル（160mgを単回経口投与）単独投与時に対するボセンタン（中程度のCYP3A誘導剤）（125mgを1日2回反復経口投与）併用投与時のセルペルカチニブのCmax及びAUCの幾何平均値の比は、それぞれ0.71及び0.53と推定された。セルペルカチニブカプセル（160mgを単回経口投与）単独投与時に対するモダフィニル（中程度のCYP3A誘導剤）（200mgを1日1回7日間経口投与後に400mgを1日1回反復経口投与）併用投与時のセルペルカチニブのCmax及びAUCの幾何平均値の比は、それぞれ0.86及び0.64と推定された14)。
- 16.7.5ミダゾラム
健康成人16例にセルペルカチニブカプセル160mgを1日2回反復経口投与し、ミダゾラム（CYP3Aの基質）2mgを単回経口投与したとき、ミダゾラム単独投与時に対するセルペルカチニブカプセル併用投与時のミダゾラムのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、1.39及び1.54であった15)（外国人データ）。
- 16.7.6レパグリニド
健康成人16例にセルペルカチニブカプセル160mgを1日2回反復経口投与し、レパグリニド（CYP2C8の基質）0.5mgを単回経口投与したとき、レパグリニド単独投与時に対するセルペルカチニブカプセル併用投与時のレパグリニドのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、1.91及び2.88であった16)（外国人データ）。
- 16.7.7オメプラゾール
健康成人20例にオメプラゾール（プロトンポンプ阻害剤）40mgを1日1回反復経口投与し、セルペルカチニブカプセル160mgを空腹時に単回経口投与したとき、セルペルカチニブカプセル単独投与時に対するオメプラゾール併用投与時のセルペルカチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、0.123及び0.313であった。また、オメプラゾールを反復経口投与し、セルペルカチニブカプセル160mgを高脂肪食摂取後に単回経口投与したとき、セルペルカチニブカプセル単独投与時に対するオメプラゾール併用投与時のセルペルカチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、0.586及び0.938であった。オメプラゾールを反復経口投与し、セルペルカチニブカプセル160mgを低脂肪食摂取後に単回経口投与したとき、セルペルカチニブカプセル単独投与時に対するオメプラゾール併用投与時のセルペルカチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、0.782及び1.00であった17),18)（外国人データ）。
- 16.7.8ラニチジン
健康成人20例にラニチジン（H2受容体拮抗剤）150mgを1日2回反復経口投与し、セルペルカチニブカプセル160mgをラニチジン投与10時間後及び2時間前に空腹時に単回経口投与したとき、セルペルカチニブカプセル単独投与時に対するラニチジン併用投与時のセルペルカチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、0.818及び0.932であった18)（外国人データ）。
- 16.7.9その他
（1）セルペルカチニブはMATE1を阻害する（in vitro）19)。
（2）健康成人12例にリファンピシン（P-gp阻害剤）600mgを単回経口投与し、セルペルカチニブカプセル160mgを単回経口投与したとき、セルペルカチニブカプセル単独投与時に対するリファンピシン併用投与時のセルペルカチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、それぞれ1.19及び1.06であった13)（外国人データ）。
16.8 その他
本剤40mg及び80mgは、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（令和2年3月19日薬生薬審発0319第1号）」に基づき、本剤160mg（国内未承認）を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた。