レットヴィモカプセル80mg

18.1 作用機序

セルペルカチニブは、RET、血管内皮増殖因子受容体（VEGFR）、線維芽細胞増殖因子受容体（FGFR）等のキナーゼ活性を阻害する。セルペルカチニブは、RET融合タンパク等のリン酸化を阻害し、下流のシグナル伝達分子のリン酸化を阻害することにより、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている19)。

18.2 抗腫瘍効果

セルペルカチニブは、in vitroにおいて、RET融合タンパクを発現するヒト非小細胞肺癌由来LC-2/ad細胞株及びヒト甲状腺乳頭癌由来TPC-1細胞株並びに変異型RET（C634W及びM918T）をそれぞれ発現するヒト甲状腺髄様癌由来TT及びMZ-CRC1細胞株に対して増殖抑制作用を示した。また、セルペルカチニブは、in vivoにおいて、LC-2/ad細胞株、RET融合タンパクを発現する非小細胞肺癌患者由来CTG-0838腫瘍組織片及びTT細胞株をそれぞれ皮下移植した重症複合型免疫不全-ベージュマウス又はヌードマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した19)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回及び反復投与

進行固形腫瘍患者94例に本剤160mgを単回経口投与したときの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった3)（外国人データ）。

図1）本剤160mgを単回経口投与後（第1サイクル第1日目）の血漿中濃度推移（平均値±標準偏差）

• 例数	94
  Cmax (ng/mL)	1120 (85.7)
  tmax注4) (hr)	1.96 (0.50-7.83)
  AUCτ (ng・hr/mL)	7430注5) (67.5)

注4)中央値（最小値-最大値）

注5)例数=71

τ:投与間隔（12時間）

日本人の進行固形腫瘍患者58例に本剤160mgを1日2回反復経口投与したときの定常状態における血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった3)。

図2）本剤160mgを1日2回反復経口投与後（第1サイクル第8日目）の定常状態における血漿中濃度推移（平均値±標準偏差）

注6)中央値（最小値-最大値）

• τ:投与間隔（12時間）

血漿中濃度は反復投与後8日までに定常状態に到達した。また、本剤160mgを1日2回反復経口投与した際の投与8日目におけるセルペルカチニブの蓄積率は3.40であった。

16.2 吸収

1. 16.2.1絶対的バイオアベイラビリティ

健康成人6例に本剤160mgを単回経口投与したときの絶対的バイオアベイラビリティの幾何平均値は73.2%であった4)（外国人データ）。

2. 16.2.2食事の影響

健康成人20例に本剤160mgを高脂肪食摂取後に単回経口投与したとき、空腹時投与に対する食後投与におけるセルペルカチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比はそれぞれ0.862及び1.09であった5)（外国人データ）。

16.3 分布

1. 16.3.1蛋白結合率

セルペルカチニブのヒト血漿タンパク結合率は約96%であり、濃度依存性は認められなかった（in vitro）6)。

1. 16.3.2血液/血漿中濃度比

セルペルカチニブの血液/血漿中濃度比は約0.7であった（in vitro）7)。

16.4 代謝

セルペルカチニブは主としてCYP3A4により代謝される（in vitro）8)。健康成人6例に［14C］-セルペルカチニブ160mgを単回経口投与したとき、投与168時間後までの血漿中には主に未変化体が検出された（血漿中総放射能に対する割合は、86.2%）4)（外国人データ）。

16.5 排泄

健康成人6例に［14C］-セルペルカチニブ160mgを単回経口投与したとき、投与432時間後までに投与した放射能の約69%（未変化体は約14%）が糞便中に排泄され、約24%（未変化体は約11.5%）が尿中に排泄された4)（外国人データ）。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害患者

本剤160mgを単回経口投与したとき、腎機能正常被験者（10例）に対する軽度の腎機能障害患者（8例）の非結合形セルペルカチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、それぞれ1.30及び1.07であった。腎機能正常被験者（10例）に対する中等度の腎機能障害患者（8例）の非結合形セルペルカチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、それぞれ1.67及び1.89であった。腎機能正常被験者（10例）に対する重度の腎機能障害患者（7例）の非結合形セルペルカチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、それぞれ1.04及び1.54であった9)（外国人データ）。血液透析の有無によらず、末期腎不全患者に関するデータはない。

2. 16.6.2肝機能障害患者

本剤160mgを単回経口投与したとき、肝機能正常被験者（12例）に対する軽度の肝機能障害患者（8例）の非結合形セルペルカチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、それぞれ1.78及び1.33であった。肝機能正常被験者（12例）に対する中等度の肝機能障害患者（8例）の非結合形セルペルカチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、それぞれ0.989及び0.991であった。肝機能正常被験者（12例）に対する重度の肝機能障害患者（8例）の非結合形セルペルカチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、それぞれ2.32及び3.28であった10)（外国人データ）。

3. 16.6.3小児

国際共同第I/II相試験（LIBRETTO-001試験及びLIBRETTO-121試験）に組み入れられた830例（小児患者24例を含む）のデータを用いて母集団薬物動態モデルが構築された。構築された母集団薬物動態モデルを用いて、仮想患者の体表面積及び体重情報に基づく薬物動態シミュレーションを実施した結果、①体表面積1.2m2未満の患者に80mg、②体表面積1.2m2以上1.6m2未満の患者に120mg、③体表面積1.6m2以上の患者に160mgをそれぞれ1日2回反復経口投与した際の、定常状態における本剤のCmax（ng/mL）及びAUC24h（ng・hr/mL）の中央値は、①2860及び47700、②3100及び54900並びに③3670及び66900と推定された11)。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1イトラコナゾール

健康成人12例にイトラコナゾール（強いCYP3A阻害剤）200mgを1日1回反復経口投与し、本剤160mgを単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するイトラコナゾール併用投与時のセルペルカチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、1.30及び2.33であった12)（外国人データ）。

2. 16.7.2フルコナゾール、ジルチアゼム

生理学的薬物動態モデルに基づいたシミュレーションにおいて、本剤（160mgを単回経口投与）単独投与時に対するフルコナゾール（中程度のCYP3A阻害剤）（200mgを1日1回反復経口投与）併用投与時のセルペルカチニブのCmax及びAUCの幾何平均値の比は、それぞれ1.20及び2.48と推定された。本剤（160mgを単回経口投与）単独投与時に対するジルチアゼム（中程度のCYP3A阻害剤）（60mgを1日3回反復経口投与）併用投与時のセルペルカチニブのCmax及びAUCの幾何平均値の比は、それぞれ1.17及び2.18と推定された13)。

3. 16.7.3リファンピシン

健康成人12例にリファンピシン（強いCYP3A誘導剤）600mgを1日1回反復経口投与し、本剤160mgを単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するリファンピシン併用投与時のセルペルカチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、0.301及び0.133であった12)（外国人データ）。

4. 16.7.4ボセンタン、モダフィニル

生理学的薬物動態モデルに基づいたシミュレーションにおいて、本剤（160mgを単回経口投与）単独投与時に対するボセンタン（中程度のCYP3A誘導剤）（125mgを1日2回反復経口投与）併用投与時のセルペルカチニブのCmax及びAUCの幾何平均値の比は、それぞれ0.71及び0.53と推定された。本剤（160mgを単回経口投与）単独投与時に対するモダフィニル（中程度のCYP3A誘導剤）（200mgを1日1回7日間経口投与後に400mgを1日1回反復経口投与）併用投与時のセルペルカチニブのCmax及びAUCの幾何平均値の比は、それぞれ0.86及び0.64と推定された13)。

5. 16.7.5ミダゾラム

健康成人16例に本剤160mgを1日2回反復経口投与し、ミダゾラム（CYP3Aの基質）2mgを単回経口投与したとき、ミダゾラム単独投与時に対する本剤併用投与時のミダゾラムのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、1.39及び1.54であった14)（外国人データ）。

6. 16.7.6レパグリニド

健康成人16例に本剤160mgを1日2回反復経口投与し、レパグリニド（CYP2C8の基質）0.5mgを単回経口投与したとき、レパグリニド単独投与時に対する本剤併用投与時のレパグリニドのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、1.91及び2.88であった15)（外国人データ）。

7. 16.7.7オメプラゾール

健康成人20例にオメプラゾール（プロトンポンプ阻害剤）40mgを1日1回反復経口投与し、本剤160mgを空腹時に単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するオメプラゾール併用投与時のセルペルカチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、0.123及び0.313であった。また、オメプラゾールを反復経口投与し、本剤160mgを高脂肪食摂取後に単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するオメプラゾール併用投与時のセルペルカチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、0.586及び0.938であった。オメプラゾールを反復経口投与し、本剤160mgを低脂肪食摂取後に単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するオメプラゾール併用投与時のセルペルカチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、0.782及び1.00であった5),16)（外国人データ）。

8. 16.7.8ラニチジン

健康成人20例にラニチジン（H2受容体拮抗剤）150mgを1日2回反復経口投与し、本剤160mgをラニチジン投与10時間後及び2時間前に空腹時に単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するラニチジン併用投与時のセルペルカチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、0.818及び0.932であった16)（外国人データ）。

1. 16.7.9その他

2. (1)セルペルカチニブはMATE1を阻害する（in vitro）17)。

3. (2)健康成人12例にリファンピシン（P-gp阻害剤）600mgを単回経口投与し、本剤160mgを単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するリファンピシン併用投与時のセルペルカチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、それぞれ1.19及び1.06であった12)（外国人データ）。