ルマケラス錠120mg

18.1 作用機序

ソトラシブは、KRAS G12C変異を有するKRASに対する阻害作用を有する低分子化合物である。ソトラシブは、G12C変異を有するKRASに結合することで、KRASの活性化を阻害し、下流のシグナル伝達を阻害することにより、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている。

18.2 **抗腫瘍効果

ソトラシブは、KRAS G12C変異を有するヒト非小細胞肺癌由来NCI-H358細胞株を皮下移植したヌードマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した。19)また、ソトラシブとパニツムマブとの併用により、各薬剤単独と比較して、KRAS G12C変異を有する結腸・直腸癌患者由来腫瘍組織片を皮下移植したインターロイキン2受容体γ鎖が完全欠損した非肥満型糖尿病/重症複合型免疫不全マウスにおける腫瘍増殖抑制作用が増強した（in vivo）。20)

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回及び反復投与

進行固形癌患者に、本剤180、360、720又は960mgを空腹時に1日1回反復経口投与注）したときのソトラシブの薬物動態パラメータ及び血漿中濃度推移を以下に示す。検討された用量範囲において、ソトラシブのCmax及びAUCは概ね類似した。反復投与した際、ソトラシブの蓄積は認められなかった（外国人データ）。1) 注）：本剤の承認用法・用量は960mgを1日1回経口投与である。

注1）：本剤の承認用法・用量は960mgを1日1回経口投与である、注2）：中央値（範囲）、注3）：平均値（標準偏差）、注4）：n＝5、注5）：n＝22、注6）：n＝17、注7）：n＝21、注8）：n＝9、注9）：n＝8、注10）：n＝7、注11）：n＝18、注12）：n＝15

図1　進行固形癌患者に本剤180、360、720又は960mgを1日1回経口投与注）したときの1日目の血漿中濃度推移（平均値±標準偏差）図2　進行固形癌患者に本剤180、360、720又は960mgを1日1回経口投与注）したときの8日目の血漿中濃度推移（平均値±標準偏差）

注）：本剤の承認用法・用量は960mgを1日1回経口投与である。 日本人固形癌患者に、本剤960mgを空腹時に1日1回反復経口投与したときのソトラシブの薬物動態パラメータを以下に示す。2)

注1）：中央値（範囲）、注2）：n＝5、注3）：平均値（標準偏差）

16.2 吸収

1. 16.2.1食事の影響

健康被験者（14例）に本剤360mgを単回経口投与注）したとき、空腹時投与に対する高脂肪食後投与におけるソトラシブのCmax及びAUClastの最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ1.03及び1.38であった（外国人データ）。3) 注）：本剤の承認用法・用量は960mgを1日1回経口投与である。

16.3 分布

非小細胞肺癌患者（21例）に本剤960mgを1日1回反復経口投与したときのソトラシブの定常状態における見かけの分布容積の幾何平均値は、211Lであった（外国人データ）。1) ソトラシブのヒト血漿タンパク結合率は約89％であった（in vitro）。4)ソトラシブのヒト血液/血漿中濃度比は約0.7であった（in vitro）。5)

16.4 代謝

ソトラシブの代謝に関与する主な代謝酵素はCYP3Aである（in vitro）。6) 健康被験者（8例）に14C-標識ソトラシブ720mgを単回経口投与注）したとき、投与192時間後までの血漿中には、主に未変化体、M10（システイン付加体）及びM24（ピペラジンアクリルアミドが脱離した酸化体）が認められ、血漿中総放射能のそれぞれ17.1％、26.8％及び7.81％を占めた（外国人データ）。7) 注）：本剤の承認用法・用量は960mgを1日1回経口投与である。

16.5 排泄

健康被験者（8例）に14C-標識ソトラシブ720mgを単回経口投与注）したとき、投与312時間後までに、投与された全放射能の74.4％が糞中に、5.81％が尿中に排泄された。また、投与192時間後までに、投与された全放射能の53.0％が糞中に、1.39％が尿中に、それぞれ未変化体として排泄された（外国人データ）。7) 注）：本剤の承認用法・用量は960mgを1日1回経口投与である。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1肝機能障害患者

中等度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類B）8例及び重度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類C）5例、並びに健康被験者7例に、本剤960mgを単回経口投与したときの血漿中総濃度のCmax（蛋白非結合形濃度のCmax）の最小二乗幾何平均値の比は、健康被験者に比べて中等度及び重度の肝機能障害患者でそれぞれ0.955（2.18）及び1.43（6.66）であった。また、血漿中総濃度のAUCinf（蛋白非結合形濃度のAUCinf）の最小二乗幾何平均値の比は、健康被験者に比べて中等度及び重度の肝機能障害患者でそれぞれ0.746（1.81）及び1.04（6.32）であった（外国人データ）。8)

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1リファンピシン

健康被験者（14例）にリファンピシン（強いCYP3A誘導剤）600mgを1日1回15日間反復経口投与し、本剤960mgを単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するリファンピシン併用投与時のソトラシブのCmax及びAUCinfの最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ0.647及び0.487であった（外国人データ）。9)

2. 16.7.2ミダゾラム

非小細胞肺癌患者（7例）に本剤960mgを1日1回15日間反復経口投与し、ミダゾラム（CYP3A基質）2mgを単回経口投与したとき、ミダゾラム単独投与時に対する本剤併用投与時のミダゾラムのCmax及びAUC6hの最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ0.52及び0.47であった（外国人データ）。10)

3. 16.7.3ジゴキシン

健康被験者（14例）に本剤960mg及びジゴキシン（P-gp基質）0.5mgを単回経口投与したとき、ジゴキシン単独投与時に対する本剤併用投与時のジゴキシンのCmax及びAUCinfの最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ1.91及び1.21であった（外国人データ）。11)

4. 16.7.4ロスバスタチン

健康被験者（13例）に本剤960mg及びロスバスタチン（BCRP基質）10mgを単回経口投与したとき、ロスバスタチン単独投与時に対する本剤併用投与時のロスバスタチンのCmax及びAUCinfの最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ1.70及び1.34であった（外国人データ）。12)

5. 16.7.5オメプラゾール

6. (1)健康被験者（14例）にオメプラゾール（プロトンポンプ阻害剤）40mgを1日1回6日間反復経口投与し、本剤960mgを空腹時に単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するオメプラゾール併用投与時のソトラシブのCmax及びAUClastの最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ0.431及び0.576であった（外国人データ）。13)

7. (2)健康被験者（13例）にオメプラゾール（プロトンポンプ阻害剤）40mgを1日1回6日間反復経口投与し、本剤960mgを中脂肪食後に単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するオメプラゾール併用投与時のソトラシブのCmax及びAUClastの最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ0.349及び0.414であった（外国人データ）。14)

8. 16.7.6ファモチジン

健康被験者（14例）に本剤960mgを中脂肪食後に単回投与、並びにファモチジン（H2受容体拮抗剤）40mgを本剤投与10時間前及び2時間後に経口投与したとき、本剤単独投与時に対するファモチジン併用投与時のソトラシブのCmax及びAUClastの最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ0.654及び0.619であった（外国人データ）。14)

7. 16.7.7その他

8. (1)健康被験者（14例）にイトラコナゾール（強いCYP3A阻害剤）200mgを1日2回経口投与後に4日間1日1回反復経口投与し、本剤360mgを単回経口投与注）したとき、本剤単独投与時に対するイトラコナゾール併用投与時のソトラシブのCmax及びAUCinfの最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ1.04及び1.26であった（外国人データ）。15) 注）：本剤の承認用法・用量は960mgを1日1回経口投与である。

9. (2)健康被験者（13例）に本剤960mg及びメトホルミン（MATE1及びMATE2-K基質）850mgを単回経口投与したとき、メトホルミン単独投与時に対する本剤併用投与時のメトホルミンのCmax及びAUCinfの最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ0.996及び0.985であった（外国人データ）。16)