円形脱毛症（ただし、脱毛部位が広範囲に及ぶ難治の場合に限る）
【警告】
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1.1本剤投与により、肺炎、敗血症、ウイルス感染等による重篤な感染症の新たな発現もしくは悪化等が報告されており、本剤との関連性は明らかではないが、悪性腫瘍の発現も報告されている。本剤が疾病を完治させる薬剤でないことも含め、これらの情報を患者に十分説明し、患者が理解したことを確認した上で、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。 また、本剤投与により重篤な副作用が発現し、致命的な経過をたどることがあるので、緊急時の対応が十分可能な医療施設及び医師が使用し、本剤投与後に副作用が発現した場合には、主治医に連絡するよう患者に注意を与えること。
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1.2感染症
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1.2.1重篤な感染症 敗血症、肺炎、真菌感染症を含む日和見感染症等の致死的な感染症が報告されているため、十分な観察を行うなど感染症の発症に注意すること。
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1.2.2結核 ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害剤において、播種性結核（粟粒結核）及び肺外結核（脊椎、リンパ節等）を含む結核が報告されている。結核の既感染者では症状の顕在化及び悪化のおそれがあるため、本剤投与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部X線検査に加え、インターフェロン-γ遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い、適宜胸部CT検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること。結核の既往歴を有する患者及び結核の感染が疑われる患者には、結核等の感染症について診療経験を有する医師と連携の下、原則として本剤の投与開始前に適切な抗結核薬を投与すること。 JAK阻害剤において、ツベルクリン反応等の検査が陰性の患者に投与後活動性結核が認められた例も報告されている。
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1.3本剤についての十分な知識と適応疾患の治療の知識・経験をもつ医師が使用すること。
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
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2.2重篤な感染症（敗血症等）の患者［症状が悪化するおそれがある。］
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2.3活動性結核の患者［症状が悪化するおそれがある。］
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2.4重度の肝機能障害（Child Pugh 分類C）のある患者
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2.5好中球数が1,000/mm3未満の患者
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2.6リンパ球数が500/mm3未満の患者
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2.7ヘモグロビン値が8.0g/dL未満の患者
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2.8血小板数が100,000/mm3未満の患者
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2.9妊婦又は妊娠している可能性のある女性
効能・効果
用法・用量
通常、成人及び12歳以上の小児には、リトレシチニブとして50mgを1日1回経口投与する。
使用上の注意
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8.1本剤は、免疫反応に関与するJAK3及びtyrosine kinase expressed in hepatocellular carcinoma（TEC）ファミリーキナーゼを阻害するので、感染症に対する宿主免疫能に影響を及ぼす可能性がある。本剤の投与に際しては十分な観察を行い、感染症の発現や増悪に注意すること。また、患者に対し、発熱、倦怠感等があらわれた場合には、速やかに主治医に相談するよう指導すること。
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8.2本剤投与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部X線検査に加え、インターフェロン-γ遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い、適宜胸部CT検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること。本剤投与中は胸部X線検査等の適切な検査を定期的に行うなど結核の発現には十分に注意し、患者に対し、結核を疑う症状が発現した場合（持続する咳、発熱等）には速やかに主治医に連絡するよう説明すること。
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8.3ヘルペスウイルスを含むウイルスの再活性化（帯状疱疹、口腔ヘルペス等）が報告されていることから、ヘルペスウイルス等の再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。徴候や症状の発現が認められた場合には、患者に受診するよう説明し、本剤の投与を中断し速やかに適切な処置を行うこと。また、ヘルペスウイルス以外のウイルスの再活性化にも注意すること。
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8.4JAK阻害剤によるB型肝炎ウイルスの再活性化が報告されているので、本剤投与に先立って、B型肝炎ウイルス感染の有無を確認すること。
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8.5感染症発現のリスクを否定できないので、本剤開始直前及び投与中の生ワクチンの接種は行わないこと。
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8.6好中球減少、リンパ球減少、ヘモグロビン減少及び血小板減少があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与開始後は定期的に好中球数、リンパ球数、ヘモグロビン値及び血小板数を確認すること。
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8.7総コレステロール、LDLコレステロール及びトリグリセリドの上昇等の脂質検査値異常があらわれることがある。本剤投与開始後は定期的に脂質検査値を確認すること。臨床上必要と認められた場合には、脂質異常症治療薬の投与等の適切な処置を行うこと。
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8.8肝機能障害があらわれることがあるので、トランスアミナーゼ値上昇に注意するなど観察を十分に行うこと。
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8.9固形癌等の悪性腫瘍の発現が報告されている。本剤との因果関係は明らかではないが、悪性腫瘍の発現には注意すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
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9.1.1感染症（重篤な感染症を除く）の患者又は感染症が疑われる患者
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9.1.2結核の既感染者（特に結核の既往歴のある患者及び胸部レントゲン上結核治癒所見のある患者）又は結核感染が疑われる患者
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(1)結核の既感染者では、結核を活動化させるおそれがある。
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(2)結核の既往歴を有する場合及び結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。以下のいずれかの患者には、原則として本剤の開始前に適切な抗結核薬を投与すること。
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胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者
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結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者
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インターフェロン-γ遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により、既感染が強く疑われる患者
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結核患者との濃厚接触歴を有する患者
- 9.1.3B型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）
肝機能検査値やHBV DNAのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。JAK阻害剤を投与されたB型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者において、B型肝炎ウイルスの再活性化が報告されている。なお、HBs抗原陽性、又はHBs抗原陰性かつHBc抗体陽性かつHBs抗体陰性、又はHBV DNA陽性の患者は臨床試験では除外されている。
- 9.1.4C型肝炎患者
HCV抗体陽性及びHCV RNA陽性の患者は臨床試験では除外されている。
- 9.1.5易感染性の状態にある患者
感染症を発現するリスクが高い。
- 9.1.6好中球減少（好中球数1,000/mm3未満を除く）のある患者
好中球減少が更に悪化するおそれがある。
- 9.1.7リンパ球減少（リンパ球数500/mm3未満を除く）のある患者
リンパ球減少が更に悪化するおそれがある。
- 9.1.8ヘモグロビン値減少（ヘモグロビン値8.0g/dL未満を除く）のある患者
ヘモグロビン減少が更に悪化するおそれがある。
- 9.1.9血小板減少（血小板数100,000/mm3未満を除く）のある患者
血小板減少が更に悪化するおそれがある。
- 9.1.10静脈血栓塞栓症のリスクを有する患者
9.3 肝機能障害患者
- 9.3.1重度の肝機能障害（Child Pugh分類C）のある患者
投与しないこと。重度の肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。
9.4 生殖能を有する者
妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後1ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないこと。ラット及びウサギの胚・胎児発生試験において、器官形成期の経口投与で胎児毒性が認められ、このときの血漿中薬物濃度は円形脱毛症患者に本剤50mgを1日1回投与したときの血漿中濃度と比較したときそれぞれ49倍及び55倍であった1)。ラットの出生前及び出生後の発生に関する試験では、出生後生存率及び出生児体重の低下、性成熟への影響並びに黄体数の減少が認められ、このときの血漿中薬物濃度は円形脱毛症患者に本剤50mgを1日1回投与したときの血漿中濃度と比較したとき41倍であった1)。
9.6 授乳婦
本剤投与中は授乳しないことが望ましい。ラットで乳汁中へ移行することが報告されている2)。
9.7 小児等
12歳未満の小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
相互作用
- 本剤はCYP3Aに対する中程度の阻害作用及びCYP1A2に対する阻害作用を有する。
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| CYP3Aの基質となる薬剤 • ミダゾラム等 |
CYP3A基質であり、安全域が狭く、血中濃度の上昇により重篤な副作用が発現する可能性のある薬剤と併用する場合には慎重に投与し、必要に応じて減量を考慮すること。 | 本剤がCYP3Aを阻害することにより、これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある。 |
| CYP1A2の基質となる薬剤 • テオフィリン等 |
CYP1A2基質であり、安全域が狭く、血中濃度の上昇により重篤な副作用が発現する可能性のある薬剤と併用する場合には慎重に投与し、必要に応じて減量を考慮すること。 | 本剤がCYP1A2を阻害することにより、これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| CK増加 | 1%未満 |
| SARS-CoV-2検査陽性 | 1%未満 |
| アレルギー性皮膚炎 | 1%未満 |
| ざ瘡 | 頻度不明 |
| そう痒症 | 1%未満 |
| 下痢 | 頻度不明 |
| 不眠症 | 1%未満 |
| 不規則月経 | 1%未満 |
| 体重増加 | 1%未満 |
| 便秘 | 1%未満 |
| 副鼻腔炎 | 1%未満 |
| 口内乾燥 | 1%未満 |
| 口腔咽頭痛 | 1%未満 |
| 咳嗽 | 1%未満 |
| 咽頭炎 | 頻度不明 |
| 嘔吐 | 1%未満 |
| 尿路感染 | 頻度不明 |
| 悪心 | 頻度不明 |
| 感覚鈍麻 | 1%未満 |
| 慢性胃炎 | 1%未満 |
| 扁桃炎 | 1%未満 |
| 毛包炎 | 頻度不明 |
| 気道感染 | 頻度不明 |
| 浮動性めまい | 1%未満 |
| 消化不良 | 1%未満 |
| 疲労 | 頻度不明 |
| 発熱 | 1%未満 |
| 発疹 | 1%未満 |
| 白血球減少症 | 1%未満 |
| 皮膚感染 | 1%未満 |
| 睡眠障害 | 1%未満 |
| 筋痙縮 | 1%未満 |
| 筋肉痛 | 1%未満 |
| 耳痛 | 1%未満 |
| 耳鳴 | 1%未満 |
| 胃腸炎 | 1%未満 |
| 脱毛症 | 1%未満 |
| 腹痛 | 頻度不明 |
| 腹部膨満 | 1%未満 |
| 膀胱炎 | 1%未満 |
| 蕁麻疹 | 頻度不明 |
| 血中コレステロール増加 | 1%未満 |
| 貧血 | 1%未満 |
| 錯感覚 | 1%未満 |
| 難聴 | 1%未満 |
| 頭痛 | 頻度不明 |
| 顎痛 | 1%未満 |
| 高コレステロール血症 | 1%未満 |
| 鼻漏 | 1%未満 |
| 鼻炎 | 1%未満 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
リトレシチニブはATPとの結合を阻害することによりJAK3及び5種類のTECファミリーキナーゼ（BMX、BTK、ITK、TEC及びTXK）を不可逆的に阻害する。
18.2 JAK阻害活性
In vitroでの酵素阻害試験において、リトレシチニブのJAK1、JAK2、JAK3及びTYK2に対するIC50値はそれぞれ、9,710超、10,000超、33.1及び10,000nmol/L超であり24)、細胞内におけるJAKアイソフォームが介在するシグナル伝達において、リトレシチニブはJAK3を介したシグナル伝達を阻害する24)。
18.3 TEC阻害活性
リトレシチニブはTECファミリーキナーゼに依存するCD8陽性T細胞及びNK細胞の細胞溶解能を阻害した24)（in vitro）。
18.4 炎症性疾患モデルにおける作用
リトレシチニブは炎症性疾患モデルであるラットのアジュバント誘発関節炎モデル、マウスの化学物質誘発性及びT細胞移入大腸炎モデル並びに実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルにおいて、炎症を抑制して疾患を改善した25)（in vivo）。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1単回投与
健康成人に本剤50mgを単回経口投与したときのリトレシチニブの薬物動態パラメータは以下のとおりである5)（外国人データ）。
| 例数 | Cmax （ng/mL） |
Tmax （hr） |
AUCinf （ng・hr/mL） |
t1/2 （hr） |
|---|---|---|---|---|
| 6 | 253（45） | 0.5（0.5-1.0） | 384（47） | 1.13±0.17 |
Tmax：中央値（範囲）、t1/2：算術平均値±標準偏差、その他のパラメータ：幾何平均値（幾何CV%）
- 16.1.2反復投与
健康成人に本剤50、200もしくは400mgを1日1回反復経口投与したとき注）、約4日目までに定常状態に達し、Cmax及びAUCtauは単回経口投与時と比較してそれぞれ0.9～1.4倍及び1.0～1.8倍であった。Tmaxの中央値は1時間以内であり、t1/2の平均値は1.3～2.2時間であった5)（日本人及び外国人データ）。また、母集団薬物動態モデルにより推定した、日本人円形脱毛症（AA）患者に本剤50mgを1日1回反復投与したときの定常状態時のCmax及びAUCtauの幾何平均値（幾何CV%）は、それぞれ431（34）ng/mL及び1108（39）ng・hr/mLであった6)。
16.2 吸収
- 16.2.1バイオアベイラビリティ
健康成人に14C標識又は非標識リトレシチニブ200mgを単回経口投与及び14C標識リトレシチニブ60μgを単回静脈内投与した結果注）、リトレシチニブの吸収率は約89%、バイオアベイラビリティは約64%であった7)（外国人データ）。
- 16.2.2食事の影響
健康成人に高脂肪食摂取後に本剤100mgカプセルを単回経口投与したとき注）、空腹時投与と比較してCmaxは32%低下し、AUCは11%増加した8)（外国人データ）。
16.3 分布
健康成人に14C標識リトレシチニブ60μgを単回静脈内投与したとき注）のリトレシチニブのVssの幾何平均値は74Lであった7)（外国人データ）。リトレシチニブのヒト血漿蛋白結合率は約14%であり、ヒト血液/血漿中濃度比は1.6であった9)（In vitro）。
16.4 代謝
リトレシチニブは複数のグルタチオン-S-トランスフェラーゼ（GST）分子種（GSTA1、GSTA3、GSTM1、GSTM3、GSTM5、GSTP1、GSTS1、GSTT2、GSTZ1、MGST1、MGST2及びMGST3）及びシトクロムP450（CYP）分子種（CYP3A、CYP2C8、CYP1A2及びCYP2C9）を介して代謝され（in vitro）、消失全体の25%以上に寄与する消失経路は存在しない10)。健康成人に14C標識リトレシチニブ60μgを単回静脈内投与したとき注）、血漿中に最も多く認められたのはリトレシチニブの未変化体であり（30%）、主代謝物として薬理学的に不活性であるシステイン抱合体M2が同定された（17%）7)（外国人データ）。
16.5 排泄
リトレシチニブは主に代謝により消失し、投与量の約4%が未変化体として尿中に排泄される。健康成人に14C標識リトレシチニブ200mgを単回経口投与したとき注）、尿及び糞中にそれぞれ投与した放射能の66%及び20%が排泄された7)（外国人データ）。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1腎機能障害患者
重度の腎機能障害患者（eGFR 30mL/min未満）に本剤50mgを1日1回反復経口投与したときのリトレシチニブのCmax及びAUCtauは、腎機能が正常な健康被験者（肝機能障害試験の肝機能が正常な健康被験者）と比較した場合には、それぞれ44%及び55%増加し、母集団薬物動態モデルによりシミュレーションした、腎機能が正常な（eGFR 90mL/min以上）健康被験者の推定Cmax及びAUCtauと比較した場合には、それぞれ42%及び71%増加した11)（外国人データ）。末期腎不全の患者及び腎移植を受けた患者を対象とした臨床試験は実施していない。
- 16.6.2肝機能障害患者
中等度の肝機能障害患者（Child Pugh分類B）に本剤30mgを1日1回反復経口投与したとき注）、肝機能が正常な健康被験者と比較してリトレシチニブのCmax及びAUCtauはそれぞれ4%及び19%増加した12)（外国人データ）。重度の肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。
16.7 薬物相互作用
- 16.7.1併用薬がリトレシチニブの薬物動態に及ぼす影響
In vitro試験の結果、リトレシチニブは複数のGST及びCYP分子種（CYP3A、CYP2C8、CYP1A2及びCYP2C9）を介して代謝され、P-糖蛋白（P-gp）及び乳癌耐性蛋白（BCRP）の基質であることが示された10)。 臨床薬物相互作用試験の結果は下表のとおりであった13),14)（外国人データ）。
| 併用薬 | 投与量 | 例数 | 薬物動態パラメータの比（%） （併用投与/単剤投与）（90%信頼区間） |
||
|---|---|---|---|---|---|
| 併用薬 | リトレシチニブ注） | Cmax | AUCinf | ||
| イトラコナゾール | 200mg 1日1回 4日間 |
30mg 単回投与 |
12 | 103 （83, 127） |
115 （105, 127） |
| リファンピシン | 600mg 1日1回 8日間 |
50mg 単回投与 |
12 | 75 （63, 89） |
56 （52, 60） |
イトラコナゾール：CYP3A/P-gp阻害剤、リファンピシン：CYP誘導剤
- 16.7.2リトレシチニブが併用薬の薬物動態に及ぼす影響
In vitro試験の結果、リトレシチニブはCYP3A及びCYP1A2に対して時間依存的阻害を示し、CYP3A4、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9及びCYP2C19に対する誘導作用を示す可能性が示唆されたが、CYP2D6、UGT（UGT1A1、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A9及びUGT2B7）、GST又はSULTの分子種を阻害しなかった。また、リトレシチニブはBCRP、MATE1、MATE2K、OAT3及びOCT1を阻害する可能性が示されたが、P-gp及びBSEPを阻害しなかった。M2はBCRP、OATP1B1、OATP1B3及びOCT1を阻害する可能性が示された15)。 臨床薬物相互作用試験の結果、リトレシチニブはCYP3A、CYP1A2及びOCT1を阻害することが示された。 臨床薬物相互作用試験の結果は下表のとおりであった16),17),18),19),20),21),22)（外国人データ）。
| 併用薬 | 投与量 | 例数 | 薬物動態パラメータの比（%） （併用投与/単剤投与）（90%信頼区間） |
||
|---|---|---|---|---|---|
| 併用薬 | リトレシチニブ注） | Cmax | AUCa） | ||
| ミダゾラム | 2mg 単回投与b） |
200mg 1日1回 11日間 |
12 | 181 （148, 221） |
269 （216, 336） |
| エファビレンツ | 50mg 単回投与b） |
200mg 1日1回 11日間 |
12 | 88 （77, 101） |
100 （95, 104） |
| カフェイン | 100mg 単回投与c） |
200mg 1日1回 9日間 |
12 | 110 （104, 116） |
265 （234, 300） |
| トルブタミド | 500mg 単回投与b） |
200mg 1日1回 10日間 |
12 | 103 （97, 110） |
99 （92, 107） |
| エチニルエストラジオール | 30μg 単回投与b） |
200mg 1日1回 11日間 |
12 | 88 （78, 100） |
82 （76, 89） |
| レボノルゲストレル | 150μg 単回投与b） |
12 | 103 （97, 109） |
113 （104, 122） |
|
| エチニルエストラジオール | 30μg 単回投与b） |
50mg 1日1回 11日間 |
28 | 92 （84, 101） |
98 （91, 106） |
| レボノルゲストレル | 150μg 単回投与b） |
28 | 80 （73, 88） |
88 （83, 93） |
|
| ロスバスタチン | 10mg 単回投与c） |
200mg 1日1回 10日間 |
12 | 73 （63, 83） |
87 （75, 101） |
| スマトリプタン | 25mg 単回投与 |
400mg 単回投与 |
10 | 87 （73, 103） |
130 （117, 144） |
| 25mg 単回投与d） |
400mg 単回投与 |
10 | 150 （126, 178） |
150 （135, 166） |
ミダゾラム：CYP3A基質、エファビレンツ：CYP2B6基質、カフェイン：CYP1A2基質、トルブタミド：CYP2C9基質、エチニルエストラジオール及びレボノルゲストレル：経口避妊薬、ロスバスタチン：OATP1B1、OATP1B3、BCRP及びOAT3基質、スマトリプタン：OCT1基質 a）エファビレンツ：AUC0-72hr、レボノルゲストレル：AUClast、それ以外：AUCinf b）リトレシチニブ投与10日目に投与 c）リトレシチニブ投与8日目に投与 d）リトレシチニブ投与の約8時間後に投与
注）本剤の承認された用法及び用量は、50mgを1日1回経口投与である。