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不眠症
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麻酔前投薬
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
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2.2急性閉塞隅角緑内障の患者［抗コリン作用により眼圧が上昇し、症状を悪化させることがある。］
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2.3重症筋無力症の患者［重症筋無力症の症状を悪化させるおそれがある。］
効能・効果
用法・用量
- 〈不眠症〉
通常、成人にはリルマザホン塩酸塩水和物として1回1～2mgを就寝前に経口投与する。 なお、年齢、疾患、症状により適宜増減するが、高齢者には1回2mgまでとする。
- 〈麻酔前投薬〉
通常、成人にはリルマザホン塩酸塩水和物として1回2mgを就寝前又は手術前に経口投与する。 なお、年齢、疾患、症状により適宜増減するが、高齢者には1回2mgまでとする。
使用上の注意
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8.1本剤の影響が翌朝以後に及び、眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないように注意すること。
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8.2連用により薬物依存を生じることがあるので、漫然とした継続投与による長期使用を避けること。本剤の投与を継続する場合には、治療上の必要性を十分に検討すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1肺性心、肺気腫、気管支喘息及び脳血管障害の急性期等で呼吸機能が高度に低下している患者
治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。炭酸ガスナルコーシスを起こしやすい。
- 9.1.2衰弱している患者
作用が強くあらわれる。
- 9.1.3心障害のある患者
心障害が悪化するおそれがある。
- 9.1.4脳に器質的障害のある患者
作用が強くあらわれる。
9.2 腎機能障害患者
- 9.2.1腎障害のある患者
薬物の体内蓄積による副作用の発現に注意すること。
- 9.2.2腎不全患者
少量から投与を開始することが望ましい。
9.3 肝機能障害患者
薬物の体内蓄積による副作用の発現に注意すること。
9.5 妊婦
- 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
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9.5.1妊娠中に他のベンゾジアゼピン系薬剤の投与を受けた患者の中に奇形を有する児等の障害児を出産した例が対照群と比較して有意に多いとの疫学的調査報告がある。
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9.5.2ベンゾジアゼピン系薬剤で新生児に哺乳困難、嘔吐、活動低下、筋緊張低下、過緊張、嗜眠、傾眠、呼吸抑制・無呼吸、チアノーゼ、易刺激性、神経過敏、振戦、低体温、頻脈等を起こすことが報告されている。なお、これらの症状は、離脱症状あるいは新生児仮死として報告される場合もある。また、ベンゾジアゼピン系薬剤で新生児に黄疸の増強を起こすことが報告されている。
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9.5.3分娩前に連用した場合、出産後新生児に離脱症状があらわれることが、ベンゾジアゼピン系薬剤で報告されている。
9.6 授乳婦
授乳を避けさせること。ヒト母乳中へ移行し、新生児に嗜眠、体重減少等を起こすことが他のベンゾジアゼピン系薬剤（ジアゼパム）で報告されており、また黄疸を増強する可能性がある。本剤による動物試験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている1)。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
少量から投与を開始するなど慎重に投与すること。運動失調等の副作用が発現しやすい。
相互作用
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| アルコール 中枢神経抑制剤 • フェノチアジン誘導体、バルビツール酸誘導体等 |
中枢神経抑制作用が増強されることがあるので、併用しないことが望ましい。やむを得ず併用する場合には慎重に投与すること。 | 共に中枢神経抑制作用を有する。 |
| MAO阻害剤 | 中枢神経抑制作用が増強されることがあるので、併用しないことが望ましい。やむを得ず併用する場合には慎重に投与すること。 | 本剤の代謝が抑制される。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| Al-P上昇 | 頻度不明 |
| ALT上昇 | 頻度不明 |
| AST上昇 | 頻度不明 |
| LDH上昇 | 頻度不明 |
| いらいら感 | 頻度不明 |
| ふらつき | 頻度不明 |
| むくみ | 頻度不明 |
| ムズムズ感 | 頻度不明 |
| めまい | 頻度不明 |
| ろれつがまわらない | 頻度不明 |
| 下痢 | 頻度不明 |
| 不整脈 | 頻度不明 |
| 便秘 | 頻度不明 |
| 倦怠感等の筋緊張低下症状 | 頻度不明 |
| 前胸部痛 | 頻度不明 |
| 動悸 | 頻度不明 |
| 口渇 | 頻度不明 |
| 妄想 | 頻度不明 |
| 悪心・嘔吐 | 頻度不明 |
| 発汗 | 頻度不明 |
| 発疹等 | 頻度不明 |
| 眠気 | 頻度不明 |
| 興奮 | 頻度不明 |
| 覚醒遅延傾向（麻酔前投薬として用いた場合） | 頻度不明 |
| 頭がぼんやりする | 頻度不明 |
| 頭痛 | 頻度不明 |
| 頭重感 | 頻度不明 |
| 食欲不振 | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
後部視床下部の抑制を介して大脳辺縁系の活動を低下させることにより、鎮静－催眠作用を発揮するものと考えられる14)。
18.2 薬理作用
- 18.2.1睡眠導入作用：アカゲザルの睡眠－覚醒パターンに及ぼす影響
リルマザホン塩酸塩水和物0.3～1mg/kgでは徐波深睡眠（SWDS）に至る時間が著しく短縮し、用量依存的にSWDSの増加と安定した持続が得られた15)。また、4種の代謝物の効力はM-1＞M-2＞M-A＝M-3であった。
- 18.2.2筋弛緩作用
マウスの懸垂、回転棒、傾斜板試験におけるED50の比較を表18-1に示す16)。
| 薬剤＼薬理作用 | 筋弛緩作用（マウス：ED50，mg/kg） | ||
|---|---|---|---|
| 懸垂法 | 回転棒法 | 傾斜板法 | |
| リルマザホン塩酸塩水和物 | 185.9 | 236.9 | 142.6 |
| ジアゼパム | 6.3 | 17.7 | 6.9 |
| ニトラゼパム | 1.5 | 5.3 | 0.8 |
| エスタゾラム | 6.4 | 17.7 | 5.9 |
| トリアゾラム | 0.7 | 2.8 | 0.9 |
| フルラゼパム | 23.3 | 114.4 | 15.1 |
ED50：50％有効量
- 18.2.3誘発睡眠：健康成人の計量ポリグラフィー
リルマザホン塩酸塩水和物錠の徐波睡眠量（stage3＋4）はニトラゼパムより多く、本剤の誘発睡眠の用量－作用曲線は0.5～4mgで線形性を示した17)。
- 18.2.4終夜睡眠ポリグラフィー：健康成人の中期睡眠検査室試験
リルマザホン塩酸塩水和物錠1及び2mgの経口投与で、入眠潜時の短縮、全睡眠時間の延長が認められ、反復投与しても、REM睡眠への影響は極めて少なく、投与を中止してもREM睡眠の反跳はみられなかった18)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1単回投与
健康成人男性4例にリルマザホン塩酸塩水和物錠2mgを空腹時経口投与したとき、血漿中に未変化体は認められず、4種の活性代謝物が認められた。活性代謝物の血漿中濃度を図16-1に、総活性代謝物のパラメータを表16-1に示す2)。
図16-1 経口投与時の血漿中活性代謝物濃度
| 投与量 （mg） |
n | Cmax （ng/mL） |
Tmax （hr） |
AUC0-∞ （ng・hr/mL） |
T1/2 （hr） |
|---|---|---|---|---|---|
| 2 | 4 | 7.6±2.5 | 3.0±0.0 | 122.8±42.0 | 10.5±2.6 |
（測定法：HPLC）（mean±S.D.）
- 16.1.2反復投与
健康成人男性にリルマザホン塩酸塩水和物錠2mg反復投与（22日間）後の血漿中活性代謝物濃度は、初回投与後の測定値より求めた薬物動態パラメータから予測された血漿中濃度とほぼ等しく、反復投与による薬物動態の変動は認められなかった。活性代謝物のうち、最も遅く生成するM-3の血漿中濃度は投与後3日目に定常状態となり、投与中止後3日目には消失した2)。
16.2 吸収
- 16.2.1食事の影響
健康成人男性にリルマザホン塩酸塩水和物錠2mgを食後あるいは空腹時投与後、各代謝物の血漿中濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータについて分散分析を行った結果、両群間に有意差は認められなかったことから、食事によって代謝物の血漿中濃度は変動しないことが明らかとなった3)。
16.3 分布
血漿蛋白結合率：M-1：79.3％、M-2：81.2％、M-A：76.8％、M-3：80.8％、M-4：88.9％である2)。 ラットに14C-標識リルマザホン塩酸塩水和物を3mg/kg単回経口投与したとき、血漿中濃度は投与2時間後に、肝臓中濃度は投与30分後に最高値を示し血漿中濃度の24倍となった。また、他の臓器（消化管以外）は投与1時間後に最高値を示し、その後徐々に減少した。排泄に関与する肝臓・腎臓・腸管を除く他の臓器は、いずれも血漿中濃度とほぼ等しい動きを示し、投与72時間後以降は検出限界以下となった4)。
16.4 代謝
リルマザホン塩酸塩水和物は、アミノペプチダーゼによって脱グリシンを受け閉環後、順次M-1、M-2、M-A、M-3活性代謝物に変換する5)。M-1からM-2、M-2からM-Aへの変換にはCYP3A4が関与する6)。各活性代謝物はカルボキシエステラーゼによりM-4へ代謝される。
図16-2 リルマザホン塩酸塩水和物の主要代謝物と代謝経路
16.5 排泄
リルマザホン塩酸塩水和物は主にM-4となって尿中に排泄される。2mg錠を単回投与後及び22日間反復投与後の24時間までのM-4の尿中排泄率は、それぞれ62.3％、61.5％であった2)。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1腎不全患者
健康成人男性4例にリルマザホン塩酸塩水和物錠2mgを投与した群と腎不全患者5例にリルマザホン塩酸塩水和物錠1mgを投与した群の、血漿中濃度シミュレーションはほぼ同等であった3)。
図16-3 健康成人男性、腎不全患者における代謝物(M-1とM-2の和)の平均血漿中濃度とそのシミュレーションカーブ