リオベル配合錠HD

18.1 作用機序

• 〈アログリプチン〉

アログリプチンは食事の経口摂取刺激により腸管から血中に分泌されるグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）を不活性化するジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）活性を阻害することにより、GLP-1の血中濃度を上昇させ、糖濃度依存的に膵臓からのインスリン分泌を促進させる42),43)。

• 〈ピオグリタゾン〉

ピオグリタゾンはインスリン受容体のインスリン結合部以降に作用してインスリン抵抗性を軽減し、肝における糖産生を抑制し、末梢組織における糖利用を高め血糖を低下させる。この作用は、インスリン抵抗性の主因である細胞内インスリン情報伝達機構を正常化することによると推測される44),45)。

18.2 DPP-4に対する阻害作用

1. 18.2.1アログリプチンはヒト血漿中DPP-4活性を選択的に阻害した（IC50値：10nmol/L）（in vitro）46)。

2. 18.2.2健康成人にアログリプチンとして25mgを単回経口投与した時、投与24時間後のDPP-4阻害率は81%であった19)。

18.3 活性型GLP-1濃度増加作用

食事療法、運動療法を実施するも血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者を対象にアログリプチンとして25mgを12週間経口投与（1日1回朝食前）したプラセボ対照二重盲検比較試験（用量設定試験）において、プラセボ投与群と比べて、活性型GLP-1濃度の有意な増加が認められた47)。

18.4 血糖改善作用及び耐糖能改善作用

1. 18.4.1食事療法、運動療法を実施するも血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者を対象にアログリプチンとして25mgを12週間経口投与（1日1回朝食前）したプラセボ対照二重盲検比較試験（用量設定試験）において、プラセボ投与群と比べて、食後血糖の改善が認められた47)。

2. 18.4.2一晩絶食した非肥満2型糖尿病モデル（N-STZ-1.5ラット）及び肥満2型糖尿病モデル（Wistar fattyラット）にアログリプチンを単回経口投与し、投与1時間後にグルコースを経口投与した糖負荷試験において、耐糖能改善作用が認められた48)。

3. 18.4.3顕著な膵疲弊を呈する肥満2型糖尿病モデル（雄db/dbマウス）において、アログリプチン及びピオグリタゾンを3週間混餌併用投与した時、HbA1cの相加的な低下、血漿グルコース濃度の相乗的な低下が認められた。また、3週間混餌投与後の膵インスリン含量にも相乗的な増加が認められた49),50)。

18.5 インスリン抵抗性改善作用

1. 18.5.1インスリン抵抗性を有し、肥満型糖尿病であるWistar fattyラット及び肥満であるZucker fattyラットにピオグリタゾンを14日間投与し、20時間絶食後にインスリンを投与したところ、インスリン投与後の血糖低下の増強が認められた51)。

2. 18.5.2ピオグリタゾンは肥満型糖尿病であるKKAyマウスの横隔膜のグリコーゲン画分及び副睾丸周囲脂肪組織の総脂肪画分へのインスリン刺激時の糖取り込みを増加させた52)。

3. 18.5.3ピオグリタゾンは肥満型糖尿病であるWistar fattyラットの肝からの糖産生を抑制し、末梢組織における糖の利用を高めた53)。

18.6 末梢組織におけるインスリン作用増強

ピオグリタゾンはWistar fattyラットの後肢ヒラメ筋において、インスリンの作用（グリコーゲン合成及び解糖亢進作用）を増強した（ex vivo）54)。また、Wistar fattyラットの副睾丸周囲脂肪組織由来の単離脂肪細胞において、インスリンの作用（グルコース酸化及び総脂質合成亢進作用）を増強した（ex vivo）55)。

18.7 肝におけるインスリン作用増強

ピオグリタゾンはWistar fattyラットにおいて、肝におけるグルコキナーゼの活性を亢進し、グルコース-6-ホスファターゼの活性を低下させ、糖産生を抑制した（in vivo）56)。

18.8 インスリン受容体作用増強

ピオグリタゾンはWistar fattyラットの骨格筋において、低下したインスリン受容体及びインスリン受容体基質のリン酸化を正常化し、ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼの活性を亢進させた（in vivo）57)。

18.9 TNF-α産生抑制作用

ピオグリタゾンはWistar fattyラットに認められる骨格筋TNF-α産生亢進を抑制し、これと並行して高血糖を軽減した（in vivo）58)。

18.10 糖代謝改善作用

ピオグリタゾンはインスリン抵抗性を有する肥満型2型糖尿病モデル動物（KKAyマウス、Wistar fattyラット）において、高血糖及び高インスリン血症を軽減した。一方、インスリン欠乏の1型糖尿病モデル動物（ストレプトゾシン糖尿病ラット）の高血糖、正常ラット（Sprague-Dawleyラット）の正常血糖には作用を示さなかった59),60)。

18.11 耐糖能改善作用

インスリン抵抗性を有し、耐糖能異常を示すWistar fattyラット及びZucker fattyラットにピオグリタゾンを10〜12日間投与し、20時間絶食後にグルコースを経口投与したところ、グルコース投与後の血漿グルコース上昇の抑制及びインスリン過剰分泌の軽減が認められた61),62)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

健康成人（31例）にアログリプチン/ピオグリタゾンとして25mg/30mg（配合錠投与）又はアログリプチンとして25mg及びピオグリタゾンとして30mg（単剤併用投与）をクロスオーバー法により1日1回絶食下で単回経口投与した時のアログリプチン未変化体及びピオグリタゾン未変化体の血漿中濃度推移は以下のとおりであり、生物学的同等性が認められた9)。

アログリプチン未変化体及びピオグリタゾン未変化体の血漿中濃度推移

また、配合錠投与時のアログリプチン未変化体、ピオグリタゾン未変化体及び活性代謝物（M-Ⅱ〜Ⅳ）の薬物動態学的パラメータは下表のとおりであった。

（平均値±標準偏差）

（平均値±標準偏差）

なお、Wistar fattyラットで調べた血糖低下作用において、ピオグリタゾンの代謝物M-Ⅱ～Ⅳの活性は未変化体より弱かった。

16.2 吸収

健康成人（11例）にアログリプチン/ピオグリタゾンとして25mg/30mgを食後経口投与した時、絶食下投与と比較してアログリプチンのCmaxは16.5%増加、AUCは6.5%減少、ピオグリタゾンのCmaxは20.9%増加、AUCは1.6%減少した10)。

16.3 分布

［14C］アログリプチンを0.01〜10μg/mLの濃度でヒト血漿に添加した時の蛋白結合率は、28.2〜38.4%であった（in vitro）11)。 ［14C］ピオグリタゾンをヒトの血清、4%ヒト血清アルブミン溶液に添加した時の蛋白結合率は、いずれも98%以上であった（in vitro）12)。

16.4 代謝

アログリプチンはCYP2D6によりN-脱メチル化体の活性代謝物M-Iに、また、N-アセチル化により非活性代謝物M-Ⅱに代謝されるが、M-I及びM-ⅡのAUCはそれぞれ血漿中アログリプチンの1%未満及び6%未満であり、いずれも微量代謝物であった13),14)。 また、アログリプチンはCYP3A4/5に対して弱い阻害作用と弱い誘導作用を示したが、CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6を阻害せず、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19を誘導しなかった（in vitro）15)。 ピオグリタゾンはCYP1A1、CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4の複数の分子種が関与しエーテル部の開裂、エチレン部分の酸化、エチル基の酸化などを受けてM-I〜Ⅵに代謝される16)。また、ピオグリタゾンはCYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4にほとんど影響を与えなかった（in vitro）17)。

16.5 排泄

1. 16.5.1尿中排泄

健康成人（8例）にアログリプチンとして25mgを1日1回7日間反復経口投与した時、投与216時間後までのアログリプチンの累積尿中排泄率は72.8%であった18)。また、健康成人（8例）にアログリプチンとして25mgを単回経口投与した時の腎クリアランスは10.7L/h（178mL/min）であり、アログリプチンの尿中排泄には、能動的な尿細管分泌の関与が示唆される19),20)。 健康成人（14例）に空腹時にピオグリタゾンとして1回30mgを単回経口投与した時、尿中には主としてM-IV〜VIが排泄され、投与後48時間までの累積尿中排泄率は約30%であった21)。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害者

腎機能の程度が異なる成人にアログリプチンとして50mgを単回経口投与した時注1）のAUCは、年齢と性別を対応させた健康成人と比較して、中等度腎機能障害者（Ccr=30〜50mL/min、6例）では2.1倍、高度腎機能障害者（Ccr＜30mL/min、6例）では3.2倍、末期腎不全罹患者（6例）では3.8倍増加した。また、アログリプチンは血液透析3時間後に投与量の7.2%が除去された22)（外国人データ）。 注1）アログリプチン安息香酸塩単剤の国内承認用量はアログリプチンとして25mgである。

2. 16.6.2肝機能障害者

中等度肝機能障害者（Child-Pugh注2）スコアが7〜9、8例）及び健康成人（8例）にアログリプチンとして25mgを単回経口投与した時、中等度肝機能障害者のCmax、AUCは、健康成人と比較してそれぞれ7.7%、10.1%減少した23)（外国人データ）。 注2）ビリルビン、アルブミン、PT又はINR、肝性脳症、腹水症の状態からスコア化する分類

3. 16.6.3高齢者

健康な高齢者（65歳以上85歳以下、8例）及び非高齢者（20歳以上35歳以下、8例）にアログリプチンとして25mgを単回経口投与した時、高齢者のCmax、AUCは、非高齢者と比較してそれぞれ47.7%、30.3%増加した24)。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1アログリプチンとピオグリタゾン

健康成人（30例）にピオグリタゾン（CYP2C8基質）として45mg及びアログリプチンとして25mgを1日1回12日間反復投与した時（3×3クロスオーバー試験）、ピオグリタゾン及びアログリプチンのCmax、AUCに併用投与による影響はみられなかった25)（外国人データ）。

2. 16.7.2アログリプチンとその他の薬剤

アログリプチンとゲムフィブロジル（CYP2C8、CYP2C9阻害剤）、フルコナゾール（CYP2C9阻害剤）、ケトコナゾール（CYP3A4阻害剤）、シクロスポリン（P-糖蛋白阻害剤）、カフェイン（CYP1A2基質）、ワルファリン（CYP1A2基質、CYP2C9基質、CYP3A4基質）、グリベンクラミド（CYP2C9基質）、トルブタミド（CYP2C9基質）、デキストロメトルファン（CYP2D6基質）、ミダゾラム（CYP3A4基質）、アトルバスタチン（CYP3A4基質）、エチニルエストラジオール（CYP3A4基質）、ノルエチンドロン（CYP3A4基質）、フェキソフェナジン（P-糖蛋白基質）、ジゴキシン（P-糖蛋白基質、腎排泄）、メトホルミン又はシメチジン（腎排泄）、ボグリボース注3)との薬物間相互作用を検討したが、いずれも併用投与の影響はみられなかった26),27),28),29),30),31),32),33),34),35)（外国人データ）。 注3）ボグリボースのみ日本人データ

3. 16.7.3ピオグリタゾンとその他の薬剤

ピオグリタゾンとグリベンクラミド（CYP2C9基質）、グリクラジド（CYP2C9基質）、メトホルミン（腎排泄）又はボグリボースとの薬物間相互作用を検討したが、いずれも併用投与の影響はみられなかった36),37),38)。