更年期障害及び卵巣欠落症状に伴う血管運動神経系症状（Hot flush及び発汗）
Clinical snapshot
メノエイドコンビパッチ
エストラジオール・酢酸ノルエチステロン経皮吸収型製剤
添付文書改訂
2025年10月01日
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1エストロゲン依存性悪性腫瘍（例えば、乳癌、子宮内膜癌）及びその疑いのある患者［腫瘍の悪化あるいは顕性化を促すことがある。］
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2.2未治療の子宮内膜増殖症のある患者［子宮内膜増殖症は細胞異型を伴う場合がある。］
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2.3乳癌の既往歴のある患者［乳癌が再発することがある。］
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2.4血栓性静脈炎や肺塞栓症のある患者又はその既往歴のある患者［エストロゲンは凝固因子を増加させ、血栓形成傾向を促進するとの報告がある。］
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2.5動脈性の血栓塞栓疾患（例えば、冠動脈性心疾患、脳卒中）又はその既往歴のある患者
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2.6本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
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2.7妊婦又は妊娠している可能性のある女性及び授乳婦
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2.8重篤な肝障害のある患者
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2.9診断の確定していない異常性器出血のある患者［出血が子宮内膜癌による場合は、癌の悪化あるいは顕性化を促すことがある。］
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2.10ポルフィリン症の患者［症状が増悪することがある。］
効能・効果
用法・用量
通常、成人に対し、メノエイドコンビパッチ1枚を3～4日ごとに1回（週2回）下腹部に貼付する。
使用上の注意
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8.1外国において、卵胞ホルモン剤と黄体ホルモン剤を長期併用した女性では、乳癌になる危険性が対照群の女性と比較して高くなり、その危険性は併用期間が長期になるに従って高くなるとの報告があるので、本剤の使用にあたっては、患者に対し本剤のリスクとベネフィットについて十分な説明を行うとともに必要最小限の使用にとどめ、漫然と長期使用を行わないこと。
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8.2使用前に病歴、家族素因等の問診、乳房検診並びに婦人科検診（子宮を有する患者においては子宮内膜細胞診及び超音波検査による子宮内膜厚の測定を含む）を行い、使用開始後は定期的に乳房検診並びに婦人科検診を行うこと。
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8.3本剤を使用しても効果が認められない場合には、本剤の使用を中止するなど適切な処置を行うこと。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1子宮筋腫を有する患者
子宮筋腫の発育を促進するおそれがある。
- 9.1.2子宮内膜症のある患者
症状が増悪するおそれがある。
- 9.1.3乳癌家族素因が強い患者、乳房結節のある患者、乳腺症の患者又は乳房レントゲン像に異常がみられた患者
症状が増悪するおそれがある。
- 9.1.4高血圧、心疾患のある患者又はその既往歴のある患者
体液貯留をきたし、これらの疾患を悪化させるおそれがある。
- 9.1.5糖尿病の患者
十分管理を行いながら使用すること。耐糖能を低下させるおそれがある。
- 9.1.6片頭痛、てんかんのある患者
症状が増悪するおそれがある。
- 9.1.7術前又は長期臥床状態の患者
血液凝固能が亢進され、心血管系の副作用の危険性が高くなることがある。
- 9.1.8全身性エリテマトーデスの患者
症状が増悪するおそれがある。
9.2 腎機能障害患者
- 9.2.1腎疾患のある患者又はその既往歴のある患者
体液貯留をきたし、疾患を悪化させるおそれがある。
9.3 肝機能障害患者
- 9.3.1重篤な肝障害のある患者
使用しないこと。代謝能が低下しており肝臓への負担が増加するため、症状が増悪することがある。
- 9.3.2肝障害のある患者（重篤な肝障害のある患者を除く）
症状が増悪するおそれがある。
9.5 妊婦
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9.5.1妊婦又は妊娠している可能性のある女性には使用しないこと。卵胞ホルモン剤であるジエチルスチルベストロールを妊娠動物（マウス）あるいは妊婦に投与したとき、出生児に生殖器系臓器の異常が報告されている。エストラジオールのヒトにおける催奇形性の報告はないが、妊娠動物（ラット）への投与によって児の生殖器系臓器に異常が起こることが報告されている。ヒトにおいて、妊娠中の女性ホルモン剤（経口避妊薬等）投与によって児の先天性異常（先天性心臓奇形及び四肢欠損症）のリスク増加の報告がある。黄体ホルモン剤を妊娠初期・中期に投与した場合、女子胎児の外性器の男性化又は男子胎児の女性化が起こることがある。黄体ホルモン剤の使用と先天異常児出産との因果関係はいまだ確立されたものではないが、心臓・四肢等の先天異常児を出産した母親では、対照群に比して妊娠初期に黄体又は黄体・卵胞ホルモン剤を使用していた率に有意差があるとする疫学調査の結果が報告されている。
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9.5.2卵胞ホルモン剤を妊娠動物（マウス）に投与した場合、児の成長後腟上皮及び子宮内膜の癌性変性を示唆する結果が報告されている1),2) 。新生児（マウス）に投与した場合、児の成長後腟上皮の癌性変性を認めたとの報告がある3) 。
9.6 授乳婦
使用しないこと。乳汁中に移行する可能性がある。
9.8 高齢者
患者の状態を観察しながら慎重に使用すること。一般に生理機能が低下している。
相互作用
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| • 抗てんかん剤• フェノバルビタール • フェニトイン • カルバマゼピン • メプロバメート • フェニルブタゾン • リファンピシン • HIV逆転写酵素阻害剤• ネビラピン • エファビレンツ • プロテアーゼ阻害剤• リトナビル • ネルフィナビル • セイヨウオトギリソウ（セント・ジョーンズ・ワート）含有食品 |
本剤の代謝が促進されることによって効果が減弱する可能性がある。 | これらの薬剤が肝薬物代謝酵素チトクロームP-450を誘導することによって、本剤の代謝を促進する。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| ALP上昇等） | 1%未満 |
| ALT | 1%未満 |
| しびれ | 1%未満 |
| そう痒（20.8%） | 5%以上 |
| トリグリセリド上昇 | 1%未満 |
| フィブリノーゲン上昇 | 1%未満 |
| ヘマトクリット減少） | 1〜5%未満 |
| ヘモグロビン | 1〜5%未満 |
| めまい | 1〜5%未満 |
| 下痢 | 1%未満 |
| 下肢痛 | 1%未満 |
| 下腹部痛 | 5%以上 |
| 不正出血 | 1〜5%未満 |
| 乳房痛 | 5%以上 |
| 乳房緊満感 | 5%以上 |
| 乳房腫瘤 | 1%未満 |
| 乳腺症 | 1%未満 |
| 乳頭痛 | 1〜5%未満 |
| 体重増加 | 1%未満 |
| 便秘 | 1%未満 |
| 倦怠感 | 1〜5%未満 |
| 全身のそう痒 | 1%未満 |
| 動悸 | 1〜5%未満 |
| 外陰部そう痒感 | 1〜5%未満 |
| 子宮平滑筋腫 | 1%未満 |
| 子宮頸部ポリープ | 1〜5%未満 |
| 帯下 | 5%以上 |
| 悪心 | 1〜5%未満 |
| 水疱 | 1%未満 |
| 浮腫 | 1〜5%未満 |
| 発疹 | 1%未満 |
| 発疹 | 1〜5%未満 |
| 発赤 | 5%以上 |
| 白血球減少 | 1%未満 |
| 皮膚炎 | 5%以上 |
| 眠気 | 1%未満 |
| 筋骨格硬直 | 1%未満 |
| 紅斑 | 1〜5%未満 |
| 総コレステロール上昇 | 1%未満 |
| 耳鳴 | 1%未満 |
| 肝機能障害（AST | 1%未満 |
| 胃痛 | 1%未満 |
| 背部痛 | 1%未満 |
| 腟炎 | 1〜5%未満 |
| 腰痛 | 1〜5%未満 |
| 腹痛 | 1〜5%未満 |
| 腹部不快感 | 1〜5%未満 |
| 腹部膨満感 | 1〜5%未満 |
| 色素沈着 | 1%未満 |
| 蕁麻疹 | 1%未満 |
| 血圧上昇 | 1%未満 |
| 貧血（赤血球 | 1〜5%未満 |
| 関節痛 | 1%未満 |
| 頭痛・片頭痛 | 1〜5%未満 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
卵巣機能の急激な低下に伴うエストロゲンの欠乏により、Hot flush、発汗等の血管運動神経系症状が引き起こされる。エストロゲンの補充によりこれらの症状は軽減するが、エストロゲンの子宮内膜に対する増殖刺激を抑制するために、黄体ホルモン剤の併用投与が行われている。 本剤は、エストラジオールと黄体ホルモンである酢酸ノルエチステロンを経皮的に直接全身循環へ供給し、エストラジオール及びノルエチステロンの血中濃度を持続的に維持させることによって、Hot flushや発汗の症状を軽減させるとともに、エストロゲンによる子宮内膜の増殖性変化を抑制させる。
18.2 子宮内膜に対する作用
卵巣摘出サルにエストラジオール50μg/日相当を4週間経皮投与すると、子宮内膜は卵胞期（増殖期）に類似した組織像に変化したが、エストラジオール50μg/日相当及び酢酸ノルエチステロン140μg/日相当を4週間経皮あるいは皮下投与すると、子宮内膜は黄体ホルモン作用に基づく黄体期又は妊娠期に類似した組織像に変化した29) 。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1単回投与
閉経後又は両側卵巣摘出後の健康成人女性8名に単回投与（96時間貼付）した際の血清中エストラジオ―ル（E2）濃度は、貼付後4～8時間には上昇し、貼付後23.5時間でCmaxに到達し、貼付後96時間（貼付終了時）までほぼ一定に維持された。除剤後24時間までに速やかに減少し、貼付前値に戻った20) 。 血清中ノルエチステロン（NET）濃度は貼付後4～8時間には上昇し、貼付後58.5時間でCmaxに到達し、貼付後96時間までほぼ一定濃度が維持され、除剤後、徐々に減少した20) 。
| エストラジオール | ノルエチステロン | |
|---|---|---|
| Cmax（pg/mL） | 77.5±21.2 | 651.5±254.0 |
| AUC0-132hr（pg・hr/mL） | 4973.8±1970.6 | 52265±23133 |
| Tmax（hr） | 23.5±11.8 | 58.5±26.8 |
（mean±S.D., n=8）
- 16.1.2反復投与
- 〈閉経後又は両側卵巣摘出後の健康成人女性〉
12名に反復投与（14日間貼付）した際の血清中E2濃度は、1回目貼付後4～8時間で速やかに上昇し、貼付後22.7時間でCmaxに到達した。1回目貼付後24時間以降は最終除剤時まで168時間後を除き、すべての測定時点で貼付直前よりも有意な上昇を示した。なお、最終除剤後24時間までに速やかに低下した21) 。 血清中NET濃度は1回目貼付後4時間までに速やかに上昇し、貼付後35.0時間でCmaxに到達した。1回目貼付後48時間以降はすべての測定時点で貼付直前よりも有意な上昇を示し、除剤後の血清中濃度は徐々に低下した21) 。
| エストラジオール | ノルエチステロン | ||
|---|---|---|---|
| 1回目 | Cmax（pg/mL） | 127.2±133.5 | 805.7±760.7 |
| AUC0-72hr（pg・hr/mL） | 4925.5±3637.5 | 44846.5±44680.6 | |
| Tmax（hr） | 22.7±14.1 | 35.0±17.3 | |
| 4回目 | Cmax（pg/mL） | 94.0±86.1 | 773.1±575.2 |
| AUC240-336hr（pg・hr/mL） | 4547.3±5432.6 | 57424.0±42392.6 | |
| Tmax（hr） | 254.3±6.0 | 276.0±18.4 |
（mean±S.D., n=12）
- 〈更年期障害又は卵巣欠落症状を有する患者〉
国内第II相臨床試験（二重盲検比較試験）において、本剤を3～4日ごとに下腹部に貼付（16週間）した場合、平均血清中E2濃度は、投与前11.55pg/mL、投与8週後71.73pg/mL、投与16週後（又は中止時）41.91pg/mLであった。また、平均血清中NET濃度は、投与8週後463.49pg/mL、投与16週後（又は中止時）400.15pg/mLであった22) 。
16.3 分布
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16.3.1組織移行
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(1)エストラジオール
卵巣摘出ラットに［14C］E2+酢酸ノルエチステロン（NETA）を単回皮下投与した結果、放射能濃度は、肝臓、小腸、大腸、膵臓、副腎、子宮等で高くなった。投与後96時間では肝臓以外の組織は検出限界未満となった23) （in vivo）。
- (2)酢酸ノルエチステロン
卵巣摘出ラットにE2+［14C］NETAを単回皮下投与した結果、放射能濃度は、肝臓、小腸、大腸、副腎、腎臓、白色脂肪等で高くなった。投与後96時間では腎臓及び肝臓以外の組織は検出限界未満となった23) （in vivo）。
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16.3.2蛋白結合率
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(1)エストラジオール
血漿中蛋白結合率は、98.4～98.6%であり、血清アルブミン（HSA）及び性ホルモン結合グロブリン（SHBG）との結合率は、それぞれ97.5～97.9%及び21.4～23.1%であった23) （in vitro）。
- (2)ノルエチステロン
血漿中蛋白結合率は、94.4～95.2%であり、HSA及びSHBGとの結合率は、それぞれ90.4～90.8%及び7.2～10.8%であった23) （in vitro）。
16.4 代謝
- 16.4.1エストラジオール
主に肝臓で17β-hydroxysteroid dehydrogenaseによりエストロン（E1）へ可逆的に変換され、その後E1は16α-ヒドロキシE1を経由し、エストリオール（E3）からE3-16-グルクロン酸抱合体（E3-16-G）となる経路［一部はE3-3-硫酸-16-グルクロン酸抱合体（E3-3-S-16-G）に代謝される］と、2-ヒドロキシE1を介して2-メトキシE1に至る経路及びE1からE1-3-硫酸抱合体（E1-3-S）に至る3経路に主として分かれる。E1への変換を受けなかったE2は腎臓においてE2-17グルクロン酸抱合体（E2-17-G）へと代謝され、一部は尿中へ排泄され、残りは再び血中に戻り、肝臓においてE2-3-硫酸-17グルクロン酸抱合体（E2-3-S-17-G）へ代謝される。E3-3-S-16-G及びE2-3-S-17-Gは胆汁中へ排泄された後、腸管で加水分解、再抱合を受けE1-3-GあるいはE2-3-Gとなり一部は腸肝循環を受けると考えられている24) 。
- 16.4.2酢酸ノルエチステロン
体内でNETに加水分解され、主に肝臓でΔ4-5-reductase及び3α-hydroxysteroid dehydrogenaseにより還元され3α,5β-テトラヒドロNETやこの立体異性体に代謝された後、硫酸及びグルクロン酸抱合を受ける。NETの一部はエチニルE2にも代謝されると考えられている25),26),27) 。
16.5 排泄
- 16.5.1エストラジオール
卵巣摘出ラットに［14C］E2+NETAを単回皮下投与後96時間までに排泄はほぼ終了し、投与後168時間までの尿及び糞中の排泄率はそれぞれ23.1%及び72.4%であった23) 。
- 16.5.2酢酸ノルエチステロン
卵巣摘出ラットにE2+［14C］NETAを単回皮下投与後72時間までに排泄はほぼ終了し、投与後168時間までの尿及び糞中の排泄率はそれぞれ16.1%及び80.0%であった23) 。