18.1 作用機序

トラメチニブは、MEK1及びMEK2の活性化並びにキナーゼ活性を阻害した21)。また、トラメチニブは、A375P F11細胞株を皮下移植したマウスの腫瘍組織において、MEKの基質であるERKのリン酸化を阻害した22)。

18.2 抗腫瘍効果

1. 18.2.1In vitro

2. (1)トラメチニブは、BRAF V600E変異型を発現するヒト悪性黒色腫由来細胞株（UACC-257、SK-MEL-1、COLO-829等）及びヒト非小細胞肺癌由来MV522細胞株及びヒト甲状腺未分化癌由来細胞株（8505C及び8305C）、BRAF V600K変異型を発現するヒト悪性黒色腫由来細胞株（WW165、YUMAC、YULAC及びYUSIT1）並びにBRAF V600D変異型を発現するヒト悪性黒色腫由来WM-115細胞株の増殖を抑制した23),24),25)。

3. (2)トラメチニブを、BRAF阻害薬であるダブラフェニブと併用することにより、UACC-257、SK-MEL-1、COLO-829、MV522、8505C、8305C細胞株等に対する増殖抑制作用は各薬剤単独処理と比較して増強した23),24),25)。

4. 18.2.2In vivo

トラメチニブは、BRAF V600E変異型を発現するヒト悪性黒色腫由来A375P F11細胞株を皮下移植したマウスにおいて、腫瘍増殖を抑制した。また、トラメチニブとダブラフェニブを併用投与することにより、各薬剤単独投与と比較して腫瘍増殖抑制作用が増強した26)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回及び反復投与

日本人固形癌患者6例に、ダブラフェニブ150mgの1日2回併用下でトラメチニブ2mgを1日1回空腹時に反復経口投与した時、トラメチニブの血漿中濃度は投与後1時間で最高濃度に達した1)。 外国人固形癌患者4例にトラメチニブ2mgを単回経口投与及び［14C］トラメチニブ5μgを単回静脈内投与したときの絶対的バイオアベイラビリティは、約72.3%であった2)。

日本人固形癌患者にダブラフェニブ併用下でトラメチニブ2mgを単回及び反復経口投与したときの血漿中トラメチニブ濃度推移（平均値+標準偏差）

幾何平均値（変動係数%）、Tmaxは中央値（最小値-最大値）

1：1日目はAUCinf、21日目はAUC0-24h

2：n=5

16.2 吸収

1. 16.2.1食事の影響

外国人固形癌患者24例にトラメチニブ2mg注1）を高脂肪・高カロリー食摂食後に単回経口投与した時の血漿中トラメチニブのAUC及びCmaxは絶食下に比べて、それぞれ約10及び70%低下した3)。 注1）本剤の承認用法・用量は、ダブラフェニブとの併用において、通常、成人にはトラメチニブとして2mgを1日1回、空腹時に経口投与である。

16.3 分布

トラメチニブのヒト血漿蛋白結合率は96.3～98.6%であり、血液／血漿中濃度比は約3であった4),5)（in vitro）。

16.4 代謝

1. 16.4.1In vitro

トラメチニブは主にカルボキシエステラーゼにより脱アセチル化され、わずかにCYP3A4でも代謝された6),7)。

2. 16.4.2In vivo

外国人固形癌患者2例に［14C］トラメチニブ（溶液）2mg注1）を単回経口投与した時の血漿中には、未変化体が検出され（血漿中放射能の約50%以下）、代謝物として脱アセチル体、脱アセチル体の酸化体及び脱アセチル体のグルクロン酸抱合体が検出された8)。

16.5 排泄

外国人固形癌患者2例に［14C］トラメチニブ（溶液）2mg注1）を単回経口投与後の主排泄経路は糞中であり、放射能の糞中回収率は投与放射能の35%以上（総回収量の81%以上）、尿中回収率は投与放射能の9.0%以下（総回収量の19%以下）であった。放射能回収率は投与10日間後までで50%未満であった8)。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1肝機能障害患者

外国人の肝機能注2）の異なる患者に本剤を1日1回反復経口投与した時の血漿中薬物動態パラメータは以下のとおりであった。

幾何平均値±（幾何変動係数%）、n=1又は2の場合は個別値 注2）NCI分類

2. 16.6.2小児

海外第Ⅰ相試験（A2102試験及びX2101試験）及び国際共同第Ⅱ相試験（G2201試験）に組み入れられた95例（6歳以上18歳未満）のデータを用いた母集団薬物動態解析の結果、①26kg以上38kg未満の患者に1mg、②38kg以上51kg未満の患者に1.5mg、③51kg以上の患者に2mgをそれぞれ1日1回反復経口投与した際の、トラメチニブのCmax（ng/mL）及びAUC0-24h（ng・hr/mL）の中央値は、①15.3及び256.4、②19.8及び345.1並びに③21.1及び381.5と推定された。 海外第Ⅰ相試験（A2102試験及びX2101試験）及び国際共同第Ⅱ相試験（G2201試験）に組み入れられた244例（0歳以上18歳未満）のデータを用いた母集団薬物動態解析の結果、①17kg未満に0.038mg/kg、②17kg以上26kg未満に0.038mg/kg、③26kg以上38kg未満に0.032mg/kg、④38kg以上51kg未満に0.032mg/kg、⑤51kg以上の患者に2mgをそれぞれ1日1回反復経口投与した際の、トラメチニブのCmax（ng/mL）及びAUC0-24h（ng・hr/mL）の中央値は、①18.1及び216.9、②21.4及び274.1、③21.1及び291.5、④24.0及び347.8並びに⑤26.0及び399.8と推定された。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1In vitro

トラメチニブはCYP2C8、2C9及び2C19を阻害し（IC50：それぞれ0.34、4.1及び5.0μM）、CYP3A4及び2B6を誘導すると考えられた。また、Pgp及びBSEPの基質であり、Pgp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3及びMATE1を阻害した（IC50：それぞれ5.5、1.1、1.3、0.94、1.34、2.58及び0.0609μM）9),10),11),12)。

2. 16.7.2In vivo

ダブラフェニブ 外国人固形癌患者17例にトラメチニブ2mgの1日1回反復経口投与とダブラフェニブ150mgの1日2回反復経口投与を併用した時、血漿中ダブラフェニブのCmax及びAUCは、ダブラフェニブ単独投与時に比べて、それぞれ約16及び23%増加した13)。