ミカファンギンNa点滴静注用75mg「サワイ」

18.1 作用機序

真菌細胞壁の主要構成成分である1,3-β-D-glucanの生合成を非競合的に阻害する27)。

18.2 抗真菌作用

深在性真菌症の主要起因菌であるカンジダ属及びアスペルギルス属に対して幅広い抗真菌スペクトルを有し、フルコナゾール及びイトラコナゾール耐性のカンジダ属に対しても強力なin vitro活性を示す28),29),30)。カンジダ属に対する作用は殺菌的であり、アスペルギルス属に対しては発芽抑制及び菌糸の伸長抑制作用を示す27),30)。 マウスの播種性カンジダ症、口腔・食道カンジダ症、播種性アスペルギルス症及び肺アスペルギルス症において高い防御又は治療効果を示す31),32),33),34),35),36)。

18.3 耐性菌

カンジダ属においてミカファンギンナトリウムに低感受性もしくは耐性を示す株が報告されている。キャンディン系抗真菌剤に対する感受性低下にはグルカン合成酵素複合体の構成要素であるFKSタンパクの変異が関与しているとの報告がある37),38),39),40)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

健康成人23例にミカファンギンナトリウム25mg注）、50mg及び75mgを30分あるいは150mgを1時間かけて静脈内持続投与したとき、血漿中未変化体のAUCは投与量に比例して増加した。血漿中濃度は投与終了時に最高となり、消失半減期は13.9時間であった10)。

（平均値±S.D.）

－：算出せず

注）本剤の承認された成人の1日用量はアスペルギルス症：50～150mg（重症又は難治性では300mgまで）、カンジダ症：50mg（重症又は難治性では300mgまで）である。

2. 16.1.2反復投与

健康成人6例にミカファンギンナトリウム75mgを1日1回、7日間、30分間かけて静脈内持続投与したとき、血漿中未変化体濃度は第4日には定常状態に達し、最終投与時のCmaxは10.87μg/mL、消失半減期は14.0時間であった。血漿蛋白結合率は99.8%以上であった10)。

3. 16.1.3深在性真菌症患者

深在性真菌症の成人患者65例にミカファンギンナトリウム12.5mg注）、25mg注）、50mg、75mg、100mg及び150mgを反復投与したとき、消失半減期は13.5時間であり、各投与量間で差はみられなかった11)。

注）本剤の承認された成人の1日用量はアスペルギルス症：50～150mg（重症又は難治性では300mgまで）、カンジダ症：50mg（重症又は難治性では300mgまで）である。

4. 16.1.4移植患者

骨髄移植あるいは末梢血幹細胞移植を受けた成人患者を対象に、米国ではミカファンギンナトリウム12.5～200mg注）を、また英国では3～8mg/kg（約230～600mg）注）を1日1回、1時間かけて反復静脈内持続投与した。定常状態（投与7日目）における未変化体のAUCは投与量に比例し、消失半減期はいずれの投与量においてもほぼ一定した値であった12)（外国人データ）。

（平均値±S.D.）

注）本剤の承認された成人の1日用量はアスペルギルス症：50～150mg（重症又は難治性では300mgまで）、カンジダ症：50mg（重症又は難治性では300mgまで）である。

16.3 分布

1. 16.3.1乳汁中移行

哺育中ラットに14C標識ミカファンギンナトリウムを1mg/kg静脈内投与したとき、乳汁中放射能濃度は投与後6時間で最高濃度となり、その濃度は血漿中放射能濃度と同程度であった。また、投与後24時間以後は血漿中放射能濃度と並行して消失した13)。

16.4 代謝

代謝物として8種類が同定又は推定された。ミカファンギンは主に肝で代謝を受けると考えられるが、ヒトの尿及び糞中にミカファンギンの側鎖の水酸化体（M5）が主代謝物として投与量の3.7%排泄された。M5はチトクロームP450のCYP1A2、2B6、2C及び3Aにより生成し、その他、カテコール体（M1）はミカファンギンからサルファターゼにより、メトキシ体（M2）はM1からCOMT（catechol O-methyltransferase）により、開環体（M3）はミカファンギンから水溶液中で非酵素的に生成すると考えられた14)。

16.5 排泄

ミカファンギンは主に糞中に排泄され、外国人の健康成人6例に14C標識ミカファンギンナトリウム28.3mgを1時間かけて静脈内持続投与したとき、投与後7日までの尿及び糞中放射能の排泄率はそれぞれ投与放射能の7.36%及び43.80%であった。尿中及び糞中には未変化体がそれぞれ投与放射能の0.70%、11.71%排泄され、他は代謝物であった。 なお、血漿中放射能濃度の推移は投与終了時で2.29μg eq./mL、投与後24時間で0.84μg eq./mL、投与後7日で0.19μg eq./mLとなった。投与後42～50日では、投与後7日の約1/8である0.023μg eq./mLまで減少した15)。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1小児等

2. (1)深在性真菌症患者（小児）

深在性真菌症の8カ月～15歳の小児患者19例（のべ26例）にミカファンギンナトリウム1mg/kg（7例）、2mg/kg（9例）、3mg/kg（9例）及び6mg/kg（1例）を1～3時間かけて静脈内持続投与したとき、定常状態でのCmaxは、投与量に比例して増加した。消失半減期は13.1時間であった。乳児（3例）の血漿中濃度は幼児、学童に比べてやや低い傾向がみられた16)。

（平均値±S.D.）

－：算出せず、※：n＝8

2. (2)深在性真菌症患者（低出生体重児）

深在性真菌症の584～2014gの低出生体重患者22例にミカファンギンナトリウム0.75mg/kg注）、1.5mg/kg及び3mg/kgを30分以上かけて単回静脈内持続投与した。低出生体重児のCmaxは小児より低く、半減期は短かった17)（外国人データ）。

（平均値±S.D.）

※1：n＝5、※2：調和平均値

注）本剤の承認された小児の1日用量はアスペルギルス症：1～3mg/kg（重症又は難治性では6mg/kgまで）、カンジダ症：1mg/kg（重症又は難治性では6mg/kgまで）である。

2. 16.6.2高齢者

高齢者10例（平均71歳、66～78歳）及び非高齢者10例（平均22歳、20～24歳）にミカファンギンナトリウム50mgを1時間かけて静脈内持続投与すると、血漿中未変化体濃度は高齢者群、非高齢者群とも同様な推移を示し、両群間でCmax、AUC0-∞、t1/2及び蛋白結合率に差はみられなかった18)。