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CCR4陽性の成人T細胞白血病リンパ腫
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再発又は難治性のCCR4陽性の末梢性T細胞リンパ腫
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再発又は難治性の皮膚T細胞性リンパ腫
【警告】
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1.1本剤は、緊急時に十分に対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍の治療に対して、十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の使用が適切と判断される患者にのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与を開始すること。
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1.2中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）等の全身症状を伴う重度の皮膚障害が報告されていることから、本剤投与開始時より皮膚科と連携の上、治療を行うこと。また、以下の事項に注意すること。
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重度の皮膚障害が本剤投与中だけではなく、投与終了後数週間以降も発現することが報告されているため、観察を十分に行うこと。
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皮膚障害発現早期から適切な処置（副腎皮質ホルモン剤、抗アレルギー剤、抗ヒスタミン剤の使用等）を行うこと。重度の皮膚障害が発現した場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
効能・効果
用法・用量
- 〈CCR4陽性のATL〉
通常、成人には、モガムリズマブ（遺伝子組換え）として、1回量1mg/kgを1週間間隔で8回点滴静注する。 他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合は、通常、成人には、モガムリズマブ（遺伝子組換え）として、1回量1mg/kgを2週間間隔で8回点滴静注する。 なお、化学療法未治療例に対しては他の抗悪性腫瘍剤と併用すること。
- 〈再発又は難治性のCCR4陽性のPTCL〉
通常、成人には、モガムリズマブ（遺伝子組換え）として、1回量1mg/kgを1週間間隔で8回点滴静注する。
- 〈再発又は難治性のCTCL〉
通常、成人には、モガムリズマブ（遺伝子組換え）として、1回量1mg/kgを1週間間隔で5回点滴静注し、その後は2週間間隔で点滴静注する。
使用上の注意
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8.1本剤投与は、重度のInfusion reactionに備えて緊急時に十分な対応のできる準備を行った上で開始すること。Infusion reactionは初回投与時の投与後8時間以内に多く認められるが、それ以降や2回目投与以降の本剤投与時にもあらわれることがあり、また、抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛剤、副腎皮質ホルモン剤等の前投与を行った患者においても、重度のInfusion reactionがあらわれることがあるので、本剤投与中はバイタルサイン（血圧、脈拍、呼吸数等）、臨床検査値及び自他覚症状等、患者の状態を十分に観察すること。
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8.2本剤投与前にB型肝炎ウイルス感染の有無を確認し、適切な処置を考慮すること。
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8.3重度の血液毒性があらわれることがあるので、定期的に血液検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。
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8.4他の抗悪性腫瘍剤との併用において、血液毒性が増強されることがあるので、頻回に血液検査を行うなど患者の状態を十分に観察し、感染症の発現に注意すること。必要に応じて、G-CSF製剤や抗生剤を投与するなど適切な処置を行うこと。
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8.5本剤投与後に腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるので、血清中電解質濃度及び腎機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。
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8.6肝機能障害があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1感染症を合併している患者
好中球減少により感染症が増悪するおそれがある。
- 9.1.2心機能障害のある患者又はその既往歴のある患者
本剤投与中又は投与後に不整脈、心不全等を悪化又は再発させるおそれがある。
- 9.1.3重篤な骨髄機能低下のある患者
好中球減少及び血小板減少を増悪させ重症化させるおそれがある。
- 9.1.4肝炎ウイルス、結核等の感染又は既往を有する患者
本剤の治療期間中及び治療終了後は、継続して肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。肝炎ウイルスの感染を有する患者に本剤を投与した場合、ウイルスの増殖により肝炎があらわれるおそれがある。また、B型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）において、本剤の投与により、B型肝炎ウイルスの増殖による劇症肝炎又は肝炎があらわれることがある。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。本剤を用いた動物実験（サル）において、妊娠期間中に本剤を投与した場合の妊娠動物及び胚・胎児発生に及ぼす影響等は認められなかったが、本剤は胎児へ移行することが報告されている。また、出生児に及ぼす影響は検討していない。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒトIgGは母乳中に移行することが知られている。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
患者の状態を十分に観察しながら、慎重に投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。
相互作用
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| 不活化ワクチン | ワクチンの効果を減弱させるおそれがある。 | ワクチン接種に対する応答が不明であり、また、生ワクチンによる二次感染が否定できない。 |
| 生ワクチン又は弱毒生ワクチン | 接種した生ワクチンの原病に基づく症状が発現した場合には適切な処置を行う。 | ワクチン接種に対する応答が不明であり、また、生ワクチンによる二次感染が否定できない。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| CRP上昇 | 頻度不明 |
| カリウム | 頻度不明 |
| カルシウム | 頻度不明 |
| クレアチニン上昇 | 頻度不明 |
| クロール | 頻度不明 |
| サイトカイン放出症候群 | 頻度不明 |
| そう痒症 | 頻度不明 |
| ヘマトクリット減少 | 頻度不明 |
| ほてり | 頻度不明 |
| マグネシウム） | 頻度不明 |
| めまい | 頻度不明 |
| 下痢 | 頻度不明 |
| 不眠症 | 頻度不明 |
| 低アルブミン血症 | 頻度不明 |
| 低リン酸血症 | 頻度不明 |
| 低体温 | 頻度不明 |
| 低酸素血症 | 頻度不明 |
| 体重増加 | 頻度不明 |
| 体重減少 | 頻度不明 |
| 便秘 | 頻度不明 |
| 倦怠感 | 頻度不明 |
| 口内乾燥 | 頻度不明 |
| 口内炎 | 頻度不明 |
| 口腔咽頭痛 | 頻度不明 |
| 味覚異常 | 頻度不明 |
| 呼吸困難 | 頻度不明 |
| 咳嗽 | 頻度不明 |
| 喘鳴 | 頻度不明 |
| 嘔吐 | 頻度不明 |
| 四肢痛 | 頻度不明 |
| 多汗症 | 頻度不明 |
| 大腸炎 | 頻度不明 |
| 好酸球増加 | 頻度不明 |
| 尿中ウロビリノーゲン増加 | 頻度不明 |
| 尿中ブドウ糖陽性 | 頻度不明 |
| 尿中血陽性 | 頻度不明 |
| 左室機能不全 | 頻度不明 |
| 心室性期外収縮 | 頻度不明 |
| 心拍数増加 | 頻度不明 |
| 心電図QT延長 | 頻度不明 |
| 急性心筋梗塞 | 頻度不明 |
| 急性腎障害 | 頻度不明 |
| 悪寒 | 頻度不明 |
| 悪心 | 頻度不明 |
| 感覚鈍麻 | 頻度不明 |
| 末梢性ニューロパチー | 頻度不明 |
| 浮腫 | 頻度不明 |
| 潮紅 | 頻度不明 |
| 無力症 | 頻度不明 |
| 疲労 | 頻度不明 |
| 発熱 | 頻度不明 |
| 筋力低下 | 頻度不明 |
| 筋痙縮 | 頻度不明 |
| 筋骨格痛 | 頻度不明 |
| 総蛋白減少 | 頻度不明 |
| 肉芽腫 | 頻度不明 |
| 背部痛 | 頻度不明 |
| 胸水 | 頻度不明 |
| 脱毛症 | 頻度不明 |
| 腹痛 | 頻度不明 |
| 腹部不快感 | 頻度不明 |
| 蛋白尿 | 頻度不明 |
| 血中尿素増加 | 頻度不明 |
| 血圧上昇 | 頻度不明 |
| 血圧低下 | 頻度不明 |
| 赤血球減少 | 頻度不明 |
| 錯感覚 | 頻度不明 |
| 関節痛 | 頻度不明 |
| 電解質異常（ナトリウム | 頻度不明 |
| 霧視 | 頻度不明 |
| 頚部痛 | 頻度不明 |
| 頭痛 | 頻度不明 |
| 頻脈 | 頻度不明 |
| 食欲減退 | 頻度不明 |
| 高尿酸血症 | 頻度不明 |
| 鼻閉 | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
モガムリズマブは、主に抗体依存性細胞傷害（ADCC）活性を介して、CCR4陽性細胞を傷害すると考えられる14),15)。
18.2 抗腫瘍作用
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18.2.1in vitro試験
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(1)モガムリズマブは、CCR4陽性のヒトATL由来細胞株（TL-Om1、ATN-1及びATL102）及びCTCL由来細胞株（HH及びHut78）（ターゲット細胞）に対して、ヒト末梢血単核細胞（エフェクター細胞）存在下でADCC活性を示した14)。
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(2)モガムリズマブは、ATL患者由来のCD3陽性細胞注5)（ターゲット細胞）に対して、同一患者由来のCD3陰性細胞（autologousなエフェクター細胞）存在下でADCC活性を示した。更に、モガムリズマブは、PTCL-NOS患者由来のCD3陽性注5)（ターゲット細胞）に対して、健康成人由来のCD3陰性細胞（allogeneicなエフェクター細胞）存在下でADCC活性を示した15)。
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18.2.2in vivo試験
モガムリズマブは、CCR4陽性のヒトATL由来細胞株（TL-Om1）及びCTCL由来細胞株（HH）を皮下移植した重症複合免疫不全マウスモデルにおいて腫瘍増殖抑制作用を示した16)。
注5)CCR4陽性細胞を含む。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1単回投与
CCR4陽性ATL患者、CCR4陽性PTCL患者又はCCR4陽性CTCL患者に本剤0.01～1mg/kg注1)を単回静脈内投与したときの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった7)。
単回静脈内投与したときの血漿中濃度推移 （平均値+標準偏差、各採血時点での被験者数n=2～6）
| 対象患者 | 投与量 （mg/kg） |
Cmax （ng/mL） |
Ctrough （ng/mL） |
AUC0-7days （μg・h/mL） |
|---|---|---|---|---|
| CCR4陽性ATL患者 又は CCR4陽性PTCL患者 又は CCR4陽性CTCL患者 |
0.01 （n=3） |
206.0 ±23.1 |
41.0 ±39.0 |
14.9 ±7.7 |
| 0.1 （n=4） |
1831.7 ±334.1 |
254.9 ±447.4 |
87.6 ±93.7 |
|
| 0.5 （n=3） |
8353.2 ±1993.4 |
2985.0 ±605.8 |
761.9 ±130.8 |
|
| 1 （n=6） |
21758.0 ±3495.4 |
7544.2 ±3008.8 |
1901.2 ±466.6 |
平均値±標準偏差
- 16.1.2反復投与
CCR4陽性ATL患者、CCR4陽性PTCL患者又はCCR4陽性CTCL患者に本剤1mg/kgを1週間間隔で8回反復静脈内投与注2)したときの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった8),9)。
1週間間隔で8回反復静脈内投与したときの血漿中濃度推移 （平均値+標準偏差、各採血時点での被験者数n=3～27）
| 対象患者 | 投与量 （mg/kg） |
Cmax （ng/mL） |
Ctrough （ng/mL） |
AUC0-7days （μg・h/mL） |
t1/2 （h） |
|---|---|---|---|---|---|
| CCR4陽性ATL患者 | 1 （n=5） |
42943.2 ±14239.5 |
33638.3 ±10572.2a） |
6297.4 ±1812.5a） |
422 ±147 |
| CCR4陽性PTCL患者 又は CCR4陽性CTCL患者 |
1 （n=9） |
45940.7 ±9251.2 |
29017.4 ±13328.6 |
－ | － |
平均値±標準偏差 a）n=4
注1)本剤の承認用量は1回量1mg/kgである。
注2)本剤のCTCLに対する承認用量は、1回量1mg/kgを1週間間隔で5回点滴静注し、その後は2週間間隔で点滴静注である。
16.3 分布
- 16.3.1分布容積
CCR4陽性ATL患者、CCR4陽性PTCL患者又はCCR4陽性CTCL患者に本剤0.01～1mg/kgを1週間間隔で4回反復静脈内投与したときの分布容積は102.7～115.8mL/kgであり、おおむね血液容量に相当した7)。
- 16.3.2体組織への分布
125Ⅰ標識したモガムリズマブ1mg/kgを雄性カニクイザルに単回静脈内投与したとき、血漿と血液を除く組織への放射能の分布量は最大で投与量の4.86%であり、血漿中濃度に対する組織中濃度比は最大で0.26（脾臓）であった10)。