骨端線閉鎖を伴わない軟骨無形成症
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
効能・効果
用法・用量
通常、ボソリチド（遺伝子組換え）として、2歳以上の患者には15μg/kgを、2歳未満の患者には30μg/kgを1日1回、皮下注射する。ただし、1回投与量は1mgを超えないこと。
使用上の注意
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8.1一過性の血圧低下や血圧低下に伴う症状（めまい、吐き気、疲労、失神等）があらわれることがあるので、本剤投与時には適切な水分補給を行うよう患者に指導すること。
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8.2一過性の血圧低下があらわれることがあるので、高所での作業、自動車の運転等危険を伴う作業に従事する場合には注意させること。
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8.3本剤の自己注射にあたっては、以下の点に留意すること。
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投与法について十分な教育訓練を実施したのち、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導の下で実施すること。
-
全ての器具の安全な廃棄方法について指導を徹底すること。
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注射方法の説明書を必ず読むよう指導すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1重篤な心疾患のある患者
臨床試験では除外されている。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。
相互作用
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| 降圧剤 （カルシウム拮抗薬、アンジオテンシン受容体拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、利尿薬、β遮断薬、等） |
血圧低下があらわれる可能性がある。 | 本剤は血管拡張作用による降圧作用を有するため、併用による降圧作用が増強する可能性がある。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| 低血圧 | 頻度不明 |
| 嘔吐（26%） | 頻度不明 |
| 多毛症 | 頻度不明 |
| 失神失神寸前の状態浮動性めまい | 頻度不明 |
| 悪心 | 頻度不明 |
| 注射部位反応（85%） | 頻度不明 |
| 疲労 | 頻度不明 |
| 血中アルカリホスファターゼ増加 | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
本剤はC型ナトリウム利尿ペプチド（CNP）の類縁体である。軟骨無形成症は、軟骨細胞の増殖及び分化の負の調節因子である線維芽細胞増殖因子受容体3（Fgfr3）遺伝子の機能獲得型変異によって引き起こされる。本剤はナトリウム利尿ペプチド受容体-B（NPR-B）に結合することでFGFR3の下流シグナル伝達を阻害し、軟骨細胞の増殖及び分化を促進する4),5) 。
18.2 薬理作用
重度の四肢短縮型矮小発育症の表現型を有するタナトフォリック骨異形成症モデルマウスであるFgfr3Y367C/+マウス、及び軽度の四肢短縮型矮小発育症の表現型を有する軟骨異形成症モデルマウスであるFgfr3G380Rマウスにおいて、本薬投与により成長板の拡大並びにそれに続く四肢骨格及び中軸骨格の成長が認められた6) 。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1単回投与1)
外国人健康成人（14例）に本剤5、10又は15μg/kgを単回皮下投与したときの血漿中濃度推移及び本薬の薬物動態パラメータは以下のとおりであった。
血漿中薬物濃度の推移図
| 用量（μg/kg） | |||
|---|---|---|---|
| 5 | 10 | 15 | |
| 例数 | 5 | 5 | 4 |
| Cmax（ng/mL） | 2.30±1.07 | 6.75±4.08 | 8.83±2.88 |
| AUC0-t（ng・min/mL） | 90.0±15.3a） | 607±562 | 687±424 |
| tmax（min） | 15［15,30］ | 30［15,30］ | 20［15,30］ |
| t1/2（min） | － | 31.6,76.0b） | 69.5±61.2c） |
| CL/F（mL/min/kg） | － | 5.76,15.1b） | 20.3±11.3c） |
| Vz/F（mL/kg） | － | 632,688b） | 1500±530c） |
平均値±標準偏差、tmaxは中央値［範囲］、2例以下の場合は個々の値、－：未算出 a）4例、b）2例、c）3例
- 16.1.2反復投与
5歳以上18歳未満の軟骨無形成症患者（58例、日本人3例を含む）に本剤15μg/kgを1日1回反復皮下投与したときの本薬の薬物動態パラメータは表2のとおりであった。
| 時点 | ||
|---|---|---|
| 1日目 | 52週時 | |
| 例数 | 58 | 56 |
| Cmax（ng/mL） | 7.18±9.65 | 5.80±3.68 |
| AUC0-t（ng・min/mL） | 242±232 | 290±235 |
| tmax（min） | 15.0［5,35］ | 15.0［5,60］ |
| t1/2（min） | 21.0±4.67a） | 27.9±9.91b） |
| CL/F（mL/min/kg） | 104±98.8a） | 79.4±53.0b） |
| Vz/F（mL/kg） | 2880±2450a） | 2910±1660b） |
平均値±標準偏差、tmaxは中央値［範囲］ a）55例、b）48例
5歳未満の軟骨無形成症患者に本剤15又は30μg/kgを1日1回反復皮下投与したときの本薬の薬物動態パラメータは表3のとおりであった。
| 年齢 | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 2歳以上5歳未満 | 6カ月以上2歳未満 | 6カ月未満 | ||||
| 用量（μg/kg） | 15 | 15 | 30 | 30 | 30 | 30 |
| 時点 | 1日目 | 52週時 | 1日目 | 52週時 | 1日目 | 52週時 |
| Cmax （ng/mL） |
4.43±3.67 （18例） |
5.64±2.74 （16例） |
14.5±5.90 （7例） |
12.9±6.26 （3例） |
13.4±5.71 （11例） |
13.5±6.77 （8例） |
| AUC0-t （ng・min/mL） |
132±97.3 （18例） |
258±169 （16例） |
547±279 （7例） |
672±334 （3例） |
323±129 （11例） |
557±401 （8例） |
| tmax（min） | 15.0 ［4, 30］ （18例） |
15.0 ［7, 31］ （16例） |
14.0 ［4, 30］ （7例） |
14.0 ［13, 16］ （3例） |
5.0 ［5, 14］ （11例） |
15.5 ［6, 17］ （8例） |
| t1/2（min） | 21.7±7.99 （16例） |
29.0±9.12 （15例） |
33.3±8.41 （7例） |
40.1±15.2 （3例） |
41.1±18.8 （8例） |
24.3±6.58 （7例） |
| CL/F （mL/min/kg） |
134±59.8 （16例） |
69±41.2 （15例） |
65.9±31.6 （7例） |
49.7±32 （3例） |
95.9±34.0 （8例） |
76.5±49.8 （7例） |
| Vz/F （mL/kg） |
4070±2310 （16例） |
2660±1420 （15例） |
3190±1790 （7例） |
3040±2630 （3例） |
5240±1890 （8例） |
2620±1950 （7例） |
平均値±標準偏差、tmaxは中央値［範囲］
16.4 代謝
本剤は、中性エンドペプチターゼによる分解に対して抵抗性があることが示された（in vitro試験）。