*慢性骨髄性白血病
【警告】
本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍の治療に対して十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、本剤による治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与を開始すること。
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
-
2.1本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
-
2.2妊婦又は妊娠している可能性のある女性
効能・効果
用法・用量
*通常、成人にはボスチニブとして1日1回500mgを食後経口投与する。ただし、初発の慢性期の慢性骨髄性白血病の場合には、1回投与量は400mgとする。なお、患者の状態により適宜増減するが、1日1回600mgまで増量できる。
使用上の注意
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8.1肝機能障害があらわれることがあるので、投与開始後、最初の2ヵ月間は2週間毎、3ヵ月目は1回、また、患者の状態に応じて肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。
-
8.2骨髄抑制があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び本剤投与中は定期的に（投与開始後最初の1ヵ月間は1週間毎、その後は1ヵ月毎）、また、患者の状態に応じて血液検査（血球数算定等）を行い、患者の状態を十分に観察すること。
-
8.3体液貯留があらわれることがあるので、本剤投与中は体重を定期的に測定する等、患者の状態を十分に観察すること。
-
8.4経時的に腎機能が低下することがあるので、本剤投与開始前及び本剤投与中は腎機能検査を行うなど患者の状態を十分に観察すること。
-
8.5心障害があらわれることがあるので、心電図検査や心機能検査を行う等、観察を十分に行うこと。
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8.6感染症、出血があらわれることがあるので、定期的に血液検査を実施する等、観察を十分に行うこと。
-
8.7Bcr-Ablチロシンキナーゼ阻害剤の投与によりB型肝炎ウイルスの再活性化があらわれることがあるので、本剤投与に先立って肝炎ウイルス感染の有無を確認し、本剤投与前に適切な処置を行うこと。
-
8.8腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるので、血清中電解質濃度及び腎機能検査を行う等、観察を十分に行うこと。
-
8.9浮動性めまい、疲労、視力障害等があらわれることがあるので、このような場合には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意させること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1心疾患又はその既往歴のある患者
心疾患が悪化することがある。
- 9.1.2QT間隔延長のおそれ又はその既往歴のある患者
QT間隔延長が起こるおそれがある。
- 9.1.3他のチロシンキナーゼ阻害剤に不耐容の慢性骨髄性白血病患者
前治療薬の副作用の内容を確認してから投与すること。本剤を投与する際には、慎重に経過観察を行い、副作用発現に注意すること。前治療薬の投与中止の原因となった副作用と同様の副作用が起こるおそれがある。
- 9.1.4B型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）
本剤の投与開始後は継続して肝機能検査や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。Bcr-Ablチロシンキナーゼ阻害剤の投与によりB型肝炎ウイルスの再活性化があらわれることがある。
9.2 腎機能障害患者
- 9.2.1中等度又は重度の腎機能障害のある患者
減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること。本剤の血中濃度が上昇することがある。
9.3 肝機能障害患者
減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること。本剤の血中濃度が上昇することがある。
9.4 生殖能を有する者
妊娠可能な女性に対しては、本剤投与中及び最終投与後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物試験（ラット、ウサギ）において臨床曝露量と同等以下の曝露量で生存胎児数の減少、催奇形性等が認められた。
9.6 授乳婦
*授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット）において、ボスチニブ又はその代謝物が乳汁中に移行することが報告されている。また、動物実験（ラット）において、臨床曝露量の2.5倍以上の曝露量で出生児への影響（授乳早期での全出生児死亡、出産から生後4日までの生存率低下、出生児の体重及び体重増加量の減少、離乳直後の出生児死亡等）が認められた。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。
相互作用
- 本剤は主にCYP3A4で代謝される。
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| CYP3A阻害剤 • アゾール系抗真菌剤（イトラコナゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾール等） マクロライド系抗生物質（クラリスロマイシン、エリスロマイシン等） HIVプロテアーゼ阻害剤（リトナビル等） カルシウム拮抗薬（ジルチアゼム塩酸塩、ベラパミル塩酸塩等） 抗がん剤（イマチニブメシル酸塩等） アプレピタント、トフィソパム、シプロフロキサシン等グレープフルーツ含有食品 |
本剤の血中濃度が上昇し、副作用の発現頻度及び重症度が増加するおそれがあるので、CYP3A阻害作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮すること。やむを得ず併用する際には本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分注意すること。 | これらの薬剤等がCYP3Aの代謝活性を阻害するため、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。 |
| CYP3A誘導剤 • フェニトイン、カルバマゼピン、リファンピシン、リファブチン、フェノバルビタール、ボセンタン、エファビレンツ、モダフィニル、エトラビリン等セイヨウオトギリソウ含有食品 |
本剤の血中濃度が低下し、本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、CYP3A誘導作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮すること。 | これらの薬剤等がCYP3Aの代謝活性を誘導するため、本剤の血中濃度が低下する可能性がある。 |
| 胃内pHに影響を及ぼす薬剤 • プロトンポンプ阻害剤（ランソプラゾール等） |
本剤の血中濃度が低下し、本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、プロトンポンプ阻害剤との併用は可能な限り避けること。 | これらの薬剤等が胃内pHをあげるため、本剤の吸収が低下し、血中濃度が低下する可能性がある。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| BUN増加 | 1%未満 |
| INR増加 | 1%未満 |
| INR減少 | 1%未満 |
| LDH増加 | 1〜5%未満 |
| アミラーゼ増加 | 1〜5%未満 |
| アミラーゼ減少 | 1%未満 |
| アルブミン増加 | 1%未満 |
| アルブミン減少 | 1%未満 |
| インフルエンザ | 1〜5%未満 |
| カリウム減少 | 1〜5%未満 |
| カルシウム増加 | 1%未満 |
| カルシウム減少 | 1〜5%未満 |
| クレアチニン増加 | 1〜5%未満 |
| クレアチンホスホキナーゼ増加 | 1〜5%未満 |
| クレアチンホスホキナーゼ減少 | 1%未満 |
| クロール減少 | 1%未満 |
| コリンエステラーゼ減少 | 1%未満 |
| ざ瘡 | 1〜5%未満 |
| そう痒症（7.0%） | 5%以上 |
| ナトリウム増加 | 1%未満 |
| ナトリウム減少 | 1%未満 |
| フィブリノゲン増加 | 1%未満 |
| プロトロンビン時間延長 | 1%未満 |
| プロトロンビン時間短縮 | 1%未満 |
| マグネシウム減少 | 1%未満 |
| メニエール病 | 1%未満 |
| リパーゼ増加（8.5%） | 5%以上 |
| リンパ球減少 | 1〜5%未満 |
| 下痢（77.1%） | 5%以上 |
| 不安 | 1%未満 |
| 不眠症 | 1〜5%未満 |
| 丘疹 | 1〜5%未満 |
| 低リン酸血症 | 1〜5%未満 |
| 体重増加 | 1%未満 |
| 体重減少 | 1〜5%未満 |
| 便潜血 | 1%未満 |
| 便秘 | 1〜5%未満 |
| 傾眠 | 1%未満 |
| 僧帽弁閉鎖不全症 | 1%未満 |
| 光線過敏性反応 | 1%未満 |
| 全身紅斑 | 1%未満 |
| 剥脱性発疹 | 1%未満 |
| 口内乾燥 | 1%未満 |
| 口内炎 | 1〜5%未満 |
| 口唇炎 | 1%未満 |
| 口腔内白斑症 | 1%未満 |
| 口腔咽頭痛 | 1%未満 |
| 可逆性後白質脳症症候群 | 1%未満 |
| 味覚異常 | 1〜5%未満 |
| 呼吸不全 | 1%未満 |
| 呼吸器感染 | 1〜5%未満 |
| 呼吸困難 | 1〜5%未満 |
| 咳嗽 | 1〜5%未満 |
| 喀血 | 1%未満 |
| 嗜眠 | 1%未満 |
| 嘔吐（28.0%） | 5%以上 |
| 四肢痛 | 1〜5%未満 |
| 回転性めまい | 1%未満 |
| 変形性関節症 | 1%未満 |
| 多汗症 | 1%未満 |
| 好酸球増加症 | 1%未満 |
| 寝汗 | 1%未満 |
| 尿中糖陽性 | 1%未満 |
| 尿中蛋白陽性 | 1%未満 |
| 尿比重異常 | 1%未満 |
| 尿酸増加 | 1〜5%未満 |
| 帯状疱疹 | 1%未満 |
| 心室性期外収縮 | 1%未満 |
| 心拡大 | 1%未満 |
| 心膜炎 | 1%未満 |
| 悪寒 | 1〜5%未満 |
| 悪心（37.3%） | 5%以上 |
| 感染 | 1%未満 |
| 感覚消失 | 1%未満 |
| 手足症候群 | 1%未満 |
| 抗利尿ホルモン不適合分泌 | 1%未満 |
| 挫傷 | 1〜5%未満 |
| 末梢冷感 | 1%未満 |
| 末梢性ニューロパチー | 1%未満 |
| 末梢性感覚ニューロパチー | 1%未満 |
| 歯周炎 | 1%未満 |
| 歯痛 | 1%未満 |
| 歯肉炎 | 1%未満 |
| 毛包炎 | 1〜5%未満 |
| 気管支炎 | 1%未満 |
| 浮動性めまい | 1〜5%未満 |
| 浮腫 | 1〜5%未満 |
| 消化不良 | 1〜5%未満 |
| 消化器痛 | 1%未満 |
| 消化管びらん | 1%未満 |
| 湿疹 | 1%未満 |
| 無力症（5.3%） | 5%以上 |
| 爪破損 | 1%未満 |
| 疲労（13.4%） | 5%以上 |
| 疼痛 | 1〜5%未満 |
| 癜風 | 1%未満 |
| 発声障害 | 1%未満 |
| 発熱（6.2%） | 5%以上 |
| 発熱性好中球減少症 | 1%未満 |
| 発疹（25.5%） | 5%以上 |
| 白斑 | 1%未満 |
| 白血球増加 | 1%未満 |
| 百日咳 | 1%未満 |
| 皮下出血 | 1%未満 |
| 皮脂欠乏性湿疹 | 1%未満 |
| 皮膚乾燥 | 1〜5%未満 |
| 皮膚剥脱 | 1%未満 |
| 皮膚炎 | 1%未満 |
| 皮膚病変 | 1〜5%未満 |
| 皮膚色素減少 | 1%未満 |
| 皮膚色素過剰 | 1%未満 |
| 眼乾燥 | 1%未満 |
| 眼部腫脹 | 1〜5%未満 |
| 筋力低下 | 1%未満 |
| 筋痙縮 | 1〜5%未満 |
| 筋肉痛 | 1〜5%未満 |
| 筋骨格痛 | 1〜5%未満 |
| 粘膜の炎症 | 1%未満 |
| 紅斑 | 1〜5%未満 |
| 結膜充血 | 1%未満 |
| 結膜出血 | 1%未満 |
| 結膜炎 | 1%未満 |
| 網膜色素沈着 | 1%未満 |
| 総蛋白減少 | 1%未満 |
| 耳新生物 | 1%未満 |
| 耳鳴 | 1%未満 |
| 肋間神経痛 | 1%未満 |
| 肛門周囲痛 | 1%未満 |
| 胃炎 | 1〜5%未満 |
| 背部痛 | 1〜5%未満 |
| 胸痛 | 1〜5%未満 |
| 胸膜炎 | 1%未満 |
| 脂漏性皮膚炎 | 1%未満 |
| 脱毛症 | 1〜5%未満 |
| 脱水 | 1%未満 |
| 腎機能障害 | 1%未満 |
| 腹痛（22.8%） | 5%以上 |
| 腹部不快感 | 1〜5%未満 |
| 腹部膨満 | 1〜5%未満 |
| 膀胱炎 | 1%未満 |
| 膀胱癌 | 1%未満 |
| 舌炎 | 1%未満 |
| 色素沈着障害 | 1%未満 |
| 蕁麻疹 | 1〜5%未満 |
| 薬物過敏症 | 1%未満 |
| 薬疹 | 1%未満 |
| 血尿 | 1%未満 |
| 裂肛 | 1%未満 |
| 視神経乳頭浮腫 | 1%未満 |
| 記憶障害 | 1%未満 |
| 過角化 | 1%未満 |
| 錯感覚 | 1%未満 |
| 関節リウマチ | 1%未満 |
| 関節痛 | 1〜5%未満 |
| 難聴 | 1%未満 |
| 頭痛（8.7%） | 5%以上 |
| 顔面浮腫 | 1〜5%未満 |
| 食欲減退（9.6%） | 5%以上 |
| 食道炎 | 1%未満 |
| 骨壊死 | 1%未満 |
| 骨痛 | 1〜5%未満 |
| 高カリウム血症 | 1%未満 |
| 高脂血症 | 1%未満 |
| 高血圧 | 1〜5%未満 |
| 高血糖 | 1%未満 |
| 鼓腸 | 1〜5%未満 |
| 鼻出血 | 1%未満 |
| 鼻漏 | 1%未満 |
| 鼻閉 | 1%未満 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
ボスチニブは、Abl及びSrcチロシンキナーゼ活性を阻害することにより、BCR-ABL融合遺伝子陽性の腫瘍の増殖を抑制すると考えられる。
18.2 抗腫瘍効果
ボスチニブは、in vitroにおいて、BCR-ABL融合遺伝子陽性のヒト慢性骨髄性白血病由来細胞株（KU812、K562、Meg-01、Lama 84及びKCL22）の増殖を阻害した。また、K562細胞株を皮下移植したヌードマウスにおいて、ボスチニブ投与により腫瘍増殖抑制作用及び生存期間の延長が認められた。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1*単回及び反復投与
日本人慢性期慢性骨髄性白血病患者17例に本剤400mg、500mg、又は600mgを食後単回及び反復経口投与したとき注）、本剤は緩やかに吸収されTmax4時間でCmaxに達した。Cmax及びAUC0-24は500mgまでは概ね用量増加に伴い増加した。定常状態（15日目）における累積係数（R）は1.7～2.5であった1),2) 。
| 投与量 （mg） |
投与日 | N | Cmaxa） （ng/mL） |
Tmaxb） （h） |
AUC0-24a） （ng・h/mL） |
Rc） |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 400 | 1日目 | 7 | 131（23） | 4.0 | 1503（21） | |
| 15日目 | 5 | 129（19） | 4.0 | 2235（10） | 1.7 | |
| 500 | 1日目 | 7 | 128（18） | 4.0 | 1617（16） | |
| 15日目 | 4 | 226（22） | 4.0 | 3690（26） | 2.2 | |
| 600 | 1日目 | 3 | 155（29） | 4.0 | 1692（33） | |
| 15日目 | 2 | 214（NC） | 4.0 | 3371（NC） | 2.5 |
NC=Not calculated. a）算術平均値（変動係数%） b）中央値 c）AUCから算出した累積係数
日本人慢性期慢性骨髄性白血病患者に本剤を1日1回400mgから600mgで投与したとき注）の投与後15日目における血漿中濃度推移（算術平均値±標準偏差）
16.2 吸収
- 16.2.1*絶対的バイオアベイラビリティ
本剤の絶対的バイオアベイラビリティは34%であった3) （外国人データ）。
- 16.2.2*食事の影響
健康成人24例に本剤400mgをクロスオーバー法により、空腹時又は食後単回経口投与した注）。食後のCmax及びAUCは空腹時に比較してそれぞれ、1.5倍及び1.4倍であった4) （外国人データ）。
16.3 分布
日本人慢性期慢性骨髄性白血病患者7例に本剤500mgを食後単回経口投与したときの見かけの分布容積は平均約4570Lであった2) 。 本剤のヒト血漿中タンパク結合率はin vitroで94%、及び健康成人のex vivo*で96%であり、濃度に依存しなかった5) 。
16.4 代謝
- In vitro及びin vivo試験より、本剤は主に肝で代謝を受ける。本剤400mg又は500mgを単回又は反復投与後注）のヒト血漿中の主要代謝物は酸化的脱クロル体（M2）及びN-脱メチル体（M5）であり、N-オキサイド体（M6）はわずかであった。M5の血漿中曝露量は本剤の25%でM2は19%であった。これらの3つの代謝物の活性は本剤の5%以下であった。糞中には主にM5及び未変化体が存在した。ヒト肝ミクロソームによるin vitro試験より、本剤の代謝に関与する主な薬物代謝酵素はCYP3A4であった6),7) （外国人データ）。
16.5 排泄
*健康成人男性6例に14Cで標識した本剤を単回経口投与したとき、投与後9日までに、投与放射能の94.6%が回収され、投与放射能の91.3%が糞中に、3.29%が尿中に排泄された。健康成人に本剤を単回経口投与したとき、尿中に排泄された未変化体は投与量の約1%であった8) （外国人データ）。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1*腎機能障害患者
腎機能障害（軽度：クレアチニンクリアランス（CrCL）51～80mL/min以下、中等度：CrCL 30～50mL/min以下、重度：CrCL 30mL/min未満）を有する被験者26例及び健康被験者8例に本剤200mgを食後単回経口投与した注）。中等度及び重度の腎機能障害を有する被験者のAUCはそれぞれ、健康被験者に比較し35%及び60%上昇した。軽度の腎機能障害を有する被験者のAUCは変化しなかった。また、腎機能障害を有する被験者のt1/2は健康被験者と類似していた9) （外国人データ）。
- 16.6.2*肝機能障害患者
肝機能障害（軽度：Child-Pugh分類A、中等度：Child-Pugh分類B、重度：Child-Pugh分類C）を有する被験者18例及び健康被験者9例に本剤200mgを食後単回経口投与した注）。本剤のCmaxはChild-Pugh分類A、B、及びCの被験者でそれぞれ、142%、99%、及び52%上昇し、AUCは125%、100%及び91%上昇した。また、肝機能障害を有する被験者ではt1/2が健康被験者よりも延長した10) （外国人データ）。
16.7 薬物相互作用
- 16.7.1*ケトコナゾール
健康成人24例に本剤100mgをクロスオーバー法により、単独又はケトコナゾール400mg 5日間反復投与との併用で単回空腹時投与した注）。本剤とケトコナゾールを併用投与したとき、単独投与時と比べ、本剤のCmax及びAUCがそれぞれ5.2倍及び8.6倍増加した11) （外国人データ）。
- 16.7.2*アプレピタント
健康成人20例に本剤500mgをクロスオーバー法により、単独又はアプレピタント125㎎との併用で単回食後投与した。本剤とアプレピタントを併用投与したとき、単独投与時と比べ、本剤のCmax及びAUCがそれぞれ1.5倍及び2倍増加した12) （外国人データ）。
- 16.7.3*リファンピシン
健康成人24例に本剤500mgをクロスオーバー法により、単独又はリファンピシン600mg 6日間反復投与との併用で単回食後投与した。本剤とリファンピシンを併用投与したとき、単独投与時と比べ、本剤のCmax及びAUCがそれぞれ86%及び94%減少した13) （外国人データ）。
- 16.7.4*ランソプラゾール
健康成人24例に本剤400mgをクロスオーバー法により、単独又はランソプラゾール60mg 2日間反復投与との併用で単回空腹時投与した注）。本剤とランソプラゾールを併用投与したとき、単独投与時と比べ、本剤のCmax及びAUCがそれぞれ46%及び26%減少した14) （外国人データ）。
- 16.7.5*その他
本剤はP-糖タンパク（P-gp）、乳癌耐性タンパク（BCRP）の基質であり、P-gp、有機カチオントランスポーター（OCT）1及び消化管のBCRPを阻害した（in vitro試験）15)。 注）本剤の承認された用法及び用量は1日1回500mg又は1日1回400mg（初発の慢性期慢性骨髄性白血病の場合）の食後経口投与である。