- がん化学療法による発熱性好中球減少症の発症抑制
Clinical snapshot
ペグフィルグラスチムBS皮下注3.6mg「モチダ」
ペグフィルグラスチム（遺伝子組換え）［ペグフィルグラスチム後続1］
添付文書改訂
2023年10月01日
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1本剤の成分又は他の顆粒球コロニー形成刺激因子製剤に過敏症の患者
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2.2骨髄中の芽球が十分減少していない骨髄性白血病の患者及び末梢血液中に骨髄芽球の認められる骨髄性白血病の患者
効能・効果
用法・用量
通常、成人にはがん化学療法剤投与終了後の翌日以降、ペグフィルグラスチム（遺伝子組換え）［ペグフィルグラスチム後続1］として、3.6mgを化学療法1サイクルあたり1回皮下投与する。
使用上の注意
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8.1過敏症等の反応を予測するために、使用に際してはアレルギー既往歴、薬物過敏症等について十分な問診を行うこと。
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8.2本剤投与により骨痛、背部痛等が発現することがあるので、このような場合には非麻薬性鎮痛剤を投与するなどの適切な処置を行うこと。
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8.3本剤投与により脾腫、脾破裂が発現することがあるので、血液学的検査値の推移に留意するとともに、腹部超音波検査等により観察を十分に行うこと。
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8.4急性骨髄性白血病患者では本剤投与により芽球の増加を促進させることがあるので、定期的に血液検査及び骨髄検査を行うこと。
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8.5*海外観察研究において、がん化学療法（単独又は放射線療法との併用）とともにペグフィルグラスチム（遺伝子組換え）又はフィルグラスチム（遺伝子組換え）が使用された乳癌又は肺癌患者では骨髄異形成症候群又は急性骨髄性白血病のリスクが増加したとの報告がある1)。本剤と骨髄異形成症候群又は急性骨髄性白血病の因果関係は明らかではないが、本剤の投与後は患者の状態を十分に観察すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
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9.1.1薬物過敏症の既往歴のある患者
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9.1.2アレルギー素因のある患者
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。
9.7 小児等
小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能（造血機能、肝機能、腎機能等）が低下している。
相互作用
記載なし
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| Al-P上昇 | 5%以上 |
| ALT上昇 | 5%以上 |
| AST上昇 | 5%以上 |
| CRP上昇 | 1〜5%未満 |
| LDH上昇 | 5%以上 |
| γ-GTP増加 | 1〜5%未満 |
| カルシウム | 1〜5%未満 |
| クロール | 1〜5%未満 |
| じん麻疹 | 1〜5%未満 |
| そう痒症 | 1〜5%未満 |
| ナトリウム）異常 | 1〜5%未満 |
| めまい | 1〜5%未満 |
| リン | 1〜5%未満 |
| リンパ球減少 | 5%以上 |
| 下痢 | 1〜5%未満 |
| 不眠症 | 1%未満 |
| 便秘 | 1〜5%未満 |
| 倦怠感 | 5%以上 |
| 単球増加 | 1%未満 |
| 口内炎 | 1〜5%未満 |
| 口腔咽頭痛 | 1%未満 |
| 味覚異常 | 1〜5%未満 |
| 呼吸困難 | 1%未満 |
| 咳嗽 | 1%未満 |
| 嘔吐 | 1〜5%未満 |
| 四肢痛 | 1〜5%未満 |
| 多形紅斑 | 1%未満 |
| 好中球増加 | 5%以上 |
| 尿酸増加 | 1%未満 |
| 悪心 | 1〜5%未満 |
| 感覚鈍麻 | 1%未満 |
| 注射部位反応（注射部位疼痛を含む） | 1%未満 |
| 浮腫 | 1〜5%未満 |
| 潮紅 | 1〜5%未満 |
| 異常感覚 | 1〜5%未満 |
| 疼痛 | 1〜5%未満 |
| 発熱 | 5%以上 |
| 発疹 | 5%以上 |
| 白血球増加 | 5%以上 |
| 白血球減少 | 1〜5%未満 |
| 皮膚剥脱 | 1%未満 |
| 筋肉痛 | 5%以上 |
| 筋骨格痛 | 1%未満 |
| 糸球体腎炎 | 頻度不明 |
| 紅斑 | 1〜5%未満 |
| 肝機能異常 | 1〜5%未満 |
| 背部痛 | 5%以上 |
| 胸痛 | 1〜5%未満 |
| 腹痛 | 1〜5%未満 |
| 腹部不快感 | 1〜5%未満 |
| 血中アルブミン減少 | 1%未満 |
| 血中ビリルビン増加 | 1〜5%未満 |
| 血小板減少 | 1〜5%未満 |
| 貧血 | 1〜5%未満 |
| 関節痛 | 5%以上 |
| 電解質（カリウム | 1〜5%未満 |
| 頭痛 | 5%以上 |
| 食欲減退 | 1〜5%未満 |
| 骨痛 | 1〜5%未満 |
| 高血糖 | 1〜5%未満 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
ペグフィルグラスチムは骨髄中の好中球前駆細胞に存在する顆粒球コロニー形成刺激因子受容体に結合し、好中球前駆細胞から好中球への分化を促し、末梢血中の好中球数を増加させると推察される12)。
18.2 薬理作用
- 〈本剤〉
- 18.2.1顆粒球コロニー形成刺激因子依存性細胞における増殖促進作用
本剤は顆粒球コロニー形成刺激因子依存性増殖を示すマウスNFS-60細胞株において濃度依存的な細胞増殖促進作用を示し、その比活性はジーラスタⓇ皮下注3.6mgと同程度であった13)（in vitro）。
- 18.2.2好中球数増加作用
本剤は単回投与（皮下）することにより正常マウスの末梢血好中球数を増加させ、その程度はジーラスタⓇ皮下注3.6mgと同程度であった14)。
- 18.2.3好中球減少に対する作用
本剤は単回投与（皮下）することにより、シクロホスファミド投与による好中球減少マウスにおける末梢血好中球数の減少を抑制した14)。
- 18.2.4好中球数増加作用（薬力学的同等性試験）
健康成人男性に本剤とジーラスタⓇ皮下注3.6mgをクロスオーバー法により単回皮下投与したときの好中球数の推移及び薬力学的パラメータは以下のとおりであった。薬力学的パラメータ（好中球数のEmax及びAUEC）の常用対数変換値の平均値の差の両側95%信頼区間は、log0.80～log1.25の範囲内であり、両剤の薬力学的同等性が確認された3)。
健康成人男性に単回皮下投与したときの好中球数の推移 （平均値±標準偏差）
| 本剤 | ジーラスタⓇ皮下注3.6mg | |
|---|---|---|
| 被験者数 | 74 | 74 |
| tmax（h） | 48.0 （24, 84） |
44.0 （12, 84） |
| Emax（×109/L） | 33.018±6.826 | 33.292±7.207 |
| AUEC（×109・h/L） | 3563.7±785.1 | 3482.5±685.1 |
平均値±標準偏差（tmaxは中央値（最小値, 最大値））
- 〈ジーラスタⓇ〉
- 18.2.5好中球前駆細胞の分化促進作用
in vitroコロニー形成試験において、ヒト由来のCD34陽性細胞及びマウス由来の骨髄細胞をペグフィルグラスチム存在下で培養することにより、好中球前駆細胞の分化が促進された15)。
- 18.2.6好中球減少に対する作用
シクロホスファミド投与により末梢血の好中球減少が誘導されたマウスにペグフィルグラスチムを投与することにより、好中球減少が抑制された15)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 〈本剤〉
- 16.1.1単回投与
健康成人男性に本剤とジーラスタⓇ皮下注3.6mgをクロスオーバー法により単回皮下投与したときの血清中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。薬物動態パラメータ（Cmax及びAUCt）の常用対数変換値の平均値の差の両側90%信頼区間は、log0.80～log1.25の範囲内であり、両剤の同等性が確認された3)。
健康成人男性に単回皮下投与したときの血清中濃度推移 （平均値±標準偏差）
| 本剤 | ジーラスタⓇ皮下注3.6mg | |
|---|---|---|
| 被験者数 | 74 | 74 |
| tmax（h） | 14.0 （6, 36） |
14.0 （8, 28） |
| Cmax（ng/mL） | 64.91±47.36 | 64.59±46.36 |
| AUCt（ng・h/mL） | 2001.0±1649.3 | 1905.1±1522.1 |
| t1/2（h） | 31.51±8.66 | 36.58±13.00 |
平均値±標準偏差（tmaxは中央値（最小値, 最大値））
- 〈ジーラスタⓇ〉
-
16.1.2単回投与
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(1)肺癌患者
がん化学療法施行後の肺癌患者にペグフィルグラスチム30、60及び100µg/kg注1)を単回皮下投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった。Cmax及びAUC0-∞は投与量比以上に増加し、ペグフィルグラスチムの薬物動態は非線形性を示した4)。
| 投与量 | 30µg/kg | 60µg/kg | 100µg/kg |
|---|---|---|---|
| 被験者数 | 6 | 6 | 6 |
| tmax（h） | 36.0 （8.0, 48.1） |
47.6 （8.0, 263.1） |
46.8 （24.0, 141.3） |
| Cmax（ng/mL） | 18.5±14.0 | 74.2±63.5 | 157.0±127.3 |
| AUC0-∞（ng・h/mL） | 1285±520 | 5497±4704a） | 13364±9187 |
| t1/2（h） | 57.4±38.7 | 44.8±21.1a） | 38.4±10.5 |
平均値±標準偏差（tmaxは中央値（最小値, 最大値）） a）n=5
- (2)悪性リンパ腫患者
がん化学療法施行後の悪性リンパ腫患者にペグフィルグラスチム1.8、3.6及び6.0mg注1)を単回皮下投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった。Cmax及びAUC0-∞は投与量比以上に増加し、ペグフィルグラスチムの薬物動態は非線形性を示した5)。
| 投与量 | 1.8mg | 3.6mg | 6.0mg |
|---|---|---|---|
| 被験者数 | 10 | 9 | 9 |
| tmax（h） | 110.9 （60.2, 134.8） |
109.8 （61.5, 113.8） |
64.3 （13.0, 110.6） |
| Cmax（ng/mL） | 47.7±40.5 | 96.8±64.8 | 249.2±163.6 |
| AUC0-∞（ng・h/mL） | 6177±5818 | 13393±9349 | 32501±24807 |
| t1/2（h） | 16.9±4.4 | 29.3±13.5 | 27.5±7.4 |
平均値±標準偏差（tmaxは中央値（最小値, 最大値））
- 16.1.3反復投与
悪性リンパ腫患者に、ペグフィルグラスチム1.8、3.6及び6.0mg注1)を化学療法1サイクルごとに単回皮下投与したときの血清中トラフ濃度は、化学療法2～4サイクルにおいていずれの投与量でも定量下限値（0.2ng/mL）未満であった6)。
注1)本剤の承認用量は1回3.6mgである。
16.3 分布
- 〈ジーラスタⓇ〉
- 16.3.1組織移行性
雄性ラットに125I-ペグフィルグラスチム100µg/kgを単回皮下投与したとき、甲状腺に高い放射能が認められた。甲状腺を除き、全体として放射能の組織への移行性は低かった7)。
16.8 その他
- 〈ジーラスタⓇ〉
ペグフィルグラスチムの消失には、好中球及び好中球前駆細胞に発現している顆粒球コロニー形成刺激因子受容体を介してペグフィルグラスチムが細胞内へ取りこまれ、細胞内分解を受ける経路が寄与していると推察される8)。