B型肝炎ウイルスの増殖を伴い肝機能の異常が確認されたB型慢性肝疾患におけるB型肝炎ウイルスの増殖抑制
【警告】
B型肝炎に対する治療を終了した患者で、肝炎の重度の急性増悪が報告されている。 そのため、B型肝炎に対する治療を終了する場合には、投与終了後少なくとも数ヵ月間は患者の臨床症状と臨床検査値の観察を十分に行うこと。経過に応じて、B型肝炎に対する再治療が必要となることもある。
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
-
2.1本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
-
2.2次の薬剤を投与中の患者：リファンピシン、セイヨウオトギリソウ（セント・ジョーンズ・ワート）含有食品
効能・効果
用法・用量
通常、成人にはテノホビル アラフェナミドとして1回25mgを1日1回経口投与する。
使用上の注意
-
8.1本剤によるB型慢性肝疾患の治療は、投与中のみでなく投与終了後も十分な経過観察が必要であり、経過に応じて適切な処置が必要なため、B型慢性肝疾患の治療に十分な知識と経験を持つ医師のもとで開始すること。
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8.2本剤は、投与中止により肝機能の悪化又は肝炎の重症化を起こすことがある。本内容を患者に説明し、患者が自己の判断で投与を中止しないように十分指導すること。
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**8.3投与開始時に、クレアチニン・クリアランスを測定するなど、腎機能障害の有無に注意すること。クレアチニン・クリアランスが15mL/分以上であること又は維持血液透析を行っていることを確認すること。また、本剤投与後も定期的な検査等により患者の状態を注意深く確認すること。
-
8.4本剤の投与を開始する前にHIV感染の有無を確認すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1ヒト免疫不全ウイルス（HIV）/B型肝炎ウイルス（HBV）重複感染患者
本剤のみの投与は避けること。薬剤耐性HIVが出現する可能性がある。
- 9.1.2病的骨折の既往のある患者又はその他の慢性骨疾患を有する患者
観察を十分に行い、異常が認められた場合には本剤の投与を中止するなど適切な処置を行うこと。成人B型慢性肝疾患患者に対する本剤の48週間投与により、腰痛と寛骨の骨密度の低下が認められている。主な骨密度の低下は、腰椎と寛骨で投与開始後24週時にかけて発現した。
- 9.1.3腎機能障害のリスクを有する患者
血清リンの検査も実施すること。
9.2 腎機能障害患者
- 9.2.1末期腎不全患者**
テノホビルの血中濃度が上昇する。維持血液透析を行っていない末期腎不全患者（クレアチニン・クリアランスが15mL/分未満）を対象とした臨床試験は実施していない。
9.3 肝機能障害患者
- 9.3.1非代償性肝硬変患者
非代償性肝硬変患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物試験でテノホビルの乳汁への移行が報告されており、テノホビル アラフェナミドのヒト乳汁への移行の有無については不明である。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下しており、合併症や併用薬の使用が多くみられる。
相互作用
- 本剤はP糖蛋白（P-gp）の基質である。
10.1 併用禁忌(併用しないこと)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| リファンピシン（リファジン） | テノホビル アラフェナミドの血漿中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある。 | 強力なP-gpの誘導作用により、テノホビル アラフェナミドの血漿中濃度が低下するおそれがある。 |
| セイヨウオトギリソウ（セント・ジョーンズ・ワート）含有食品 | テノホビル アラフェナミドの血漿中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある。 | 強力なP-gpの誘導作用により、テノホビル アラフェナミドの血漿中濃度が低下するおそれがある。 |
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| リファブチン | テノホビル アラフェナミドの血漿中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある。 | P-gpの誘導作用により、テノホビル アラフェナミドの血漿中濃度が低下するおそれがある。 |
| カルバマゼピン フェノバルビタール フェニトイン ホスフェニトイン |
テノホビル アラフェナミドの血漿中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある。 | P-gpの誘導作用により、テノホビル アラフェナミドの血漿中濃度が低下するおそれがある。 |
| アシクロビル バラシクロビル塩酸塩 ガンシクロビル バルガンシクロビル塩酸塩 |
これらの薬剤又は本剤の血中濃度が上昇し、有害事象を増強する可能性がある。 | 尿細管への能動輸送により排泄される薬剤と併用する場合、排泄経路の競合により排泄が遅延するため。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| ALT増加 | 5%以上 |
| そう痒症 | 5%以上 |
| 上腹部痛 | 5%以上 |
| 下痢 | 5%以上 |
| 不眠症 | 5%以上 |
| 便秘 | 5%以上 |
| 悪心 | 頻度不明 |
| 放屁 | 5%以上 |
| 浮動性めまい | 5%以上 |
| 消化不良 | 5%以上 |
| 疲労 | 頻度不明 |
| 発疹 | 5%以上 |
| 腹部膨満 | 頻度不明 |
| 蕁麻疹 | 頻度不明 |
| 血管性浮腫 | 頻度不明 |
| 関節痛 | 5%以上 |
| 頭痛 | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
テノホビル アラフェナミドはテノホビル（2’-デオキシアデノシン一リン酸アナログ）をホスホンアミデートで修飾したプロドラッグである。テノホビル アラフェナミドは、受動輸送及び肝取込みトランスポーターであるOATP1B1及びOATP1B3により初代肝細胞に取り込まれる。テノホビル アラフェナミドは、初代肝細胞内では主にカルボキシルエステラーゼ1により、PBMCやその他のHIV標的細胞内では主にカテプシンAによる加水分解を受ける。細胞内のテノホビルはリン酸化されて活性代謝物であるテノホビル二リン酸となる。テノホビル二リン酸は、HBVの逆転写酵素によりウイルスDNA鎖へと取り込まれ、HBVの複製を阻害し、ウイルスDNA鎖の伸長は停止する。 テノホビルはHBVに特異的に作用する。テノホビル二リン酸のミトコンドリアDNAポリメラーゼγを含むほ乳類のDNAポリメラーゼに対する阻害作用は非常に弱く、ミトコンドリアDNAアッセイを含む複数のin vitro試験成績では、ミトコンドリアに対する毒性は認められていない。26),27),28),29),30),31),32),33),34),35),36),37)
18.2 抗ウイルス活性
ジェノタイプA～HのHBV臨床分離株に対するテノホビル アラフェナミドの抗ウイルス活性を、HepG2細胞を用いて評価した。テノホビル アラフェナミドの分離株に対する50%効果濃度（EC50値）は34.7～134.4nmol/Lの範囲であり、全株での平均EC50値は86.6nmol/Lであった。HepG2細胞に対する50%細胞毒性濃度（CC50値）は44400nmol/L超であった。38)In vitro相互作用試験において、テノホビルは核酸系逆転写酵素阻害剤であるアデホビル、エムトリシタビン、エンテカビル、ラミブジン及びtelbivudine（国内未承認）との併用により、拮抗作用を示さなかった。39)
18.3 薬剤耐性
GS-US-320-0108試験及びGS-US-320-0110試験で本剤を投与された未治療及び既治療患者の併合解析では、48週時までにウイルス学的ブレイクスルー（HBV DNA量が一度69IU/mL未満となった後、2回の来院時に連続して69IU/mL以上、又はHBV DNA量がナディア値から1.0 log10以上増加）に至った患者、又は24週時以降に早期中止し、中止時のHBV DNA量が69IU/mL以上であった患者を対象に、ベースライン及び投与後のHBV分離株を用いてHBV DNAの塩基配列を解析した。40)日本人患者2例を含む、24例中20例でHBV DNAの塩基配列が決定された。これらの分離株から、本剤への耐性と関連するアミノ酸の置換は検出されなかった。41)
18.4 交差耐性
既に知られている核酸系逆転写酵素阻害剤に対する耐性変異を含む、一連の臨床分離株に対するテノホビル アラフェナミドの抗ウイルス活性を、HepG2細胞を用いて評価した。ラミブジン耐性変異（rtV173L + rtL180M + rtM204V、rtL180M + rtM204V及びrtM204I）ウイルスは、テノホビル アラフェナミドに対して感受性を示した（耐性変異株におけるEC50値の野生型に対する平均変化倍率：2倍未満）。エンテカビル耐性変異（rtL180M + rtM204V + rtT184G、rtL180M + rtM204V + rtS202G及びrtL180M + rtM204V + rtM250V）ウイルスは、テノホビル アラフェナミドに対して感受性を示した。アデホビル ピボキシル耐性変異rtA181T、rtA181V又はrtN236Tの一残基の置換では、テノホビル アラフェナミドに対する感受性を示したが、rtA181V + rtN236T変異ウイルスでは、テノホビル アラフェナミドに対する感受性の低下が認められた（EC50値の平均変化倍率：3.7倍）。これら変異の臨床的意義は不明である。42)
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1健康成人における薬物動態
日本人健康成人被験者を対象として、本剤25mgを食後に単回経口投与したときの薬物動態パラメータを表1に示す。2)
| テノホビル アラフェナミド （10例） |
テノホビル （10例） |
|
|---|---|---|
| Cmax （ng/mL）a |
165 （57） | 10.0 （23） |
| tmax （h）b | 1.25 （0.25, 2.50） | 2.25 （1.50, 3.00） |
| AUC0-inf（ng·h/mL）a | 213 （46） | 305 （36） |
| t1/2（h）b | 0.31 （0.24, 0.57） | 44.29 （30.09, 55.29） |
a：平均値（変動係数%）、b：中央値（範囲）
- 16.1.2B型慢性肝疾患患者における薬物動態
B型慢性肝疾患患者（全体集団）における母集団薬物動態解析に基づく推定では、定常状態におけるAUCtau及びCmaxの平均値（変動係数）は、テノホビル アラフェナミド（698例）でそれぞれ215.5ng•hr/mL（66.6%）及び177.6ng/mL（53.4%）、テノホビル（856例）でそれぞれ321.9ng•hr/mL（31.5%）及び17.2ng/mL（35.2%）であった。日本人のB型慢性肝疾患患者での定常状態におけるAUCtau及びCmaxの平均値（変動係数）は、テノホビル アラフェナミド（49例）でそれぞれ213.8ng·hr/mL（58.4%）及び176.5ng/mL（44.2%）、テノホビル（55例）でそれぞれ363.2ng·hr/mL（27.7%）及び19.5ng/mL（30.2%）であった。最終モデルで検討された共変量は、テノホビル アラフェナミドでは、投与条件（絶食下又は食後）、感染状態及び性別、テノホビルでは、投与条件（絶食下又は食後）、推定eGFR値、感染状態、性別及び人種（黒人）であり、臨床的に有意な共変量は認められなかった。3)
16.2 吸収
- 16.2.1食事の影響
健康成人被験者を対象として、本剤25mgを高脂肪／高カロリー食摂取後及び空腹時に単回経口投与したときの薬物動態パラメータを表2に示す。4)（外国人のデータ）
| テノホビル アラフェナミド | ||
|---|---|---|
| 食後 （40例） |
空腹時 （39例） |
|
| Cmax （ng/mL）a |
252.6 （46.4） | 266.3 （46.9） |
| tmax（h）b | 1.00 （0.50, 1.50） | 0.50 （0.25, 0.50） |
| AUC0-inf （ng·h/mL）a |
288.9 （39.2） | 171.5 （33.6） |
| t1/2（h）b | 0.45 （0.40, 0.59） | 0.35 （0.30, 0.42） |
a: 平均値（変動係数%）、b: 中央値（範囲）
16.3 分布
テノホビルのヒト血漿蛋白結合率は0.7%未満であり、0.01µg/mLから25µg/mLの範囲で血漿中濃度の影響を受けなかった。臨床試験で採取した検体におけるテノホビル アラフェナミドのヒト血漿蛋白結合率は約80%であった。5),6),7),8)（外国人のデータ）
16.4 代謝
ヒトに経口投与されたテノホビル アラフェナミドは、投与量の80%超が代謝により消失する。（外国人のデータ） テノホビル アラフェナミドは、主として初代肝細胞内でカルボキシルエステラーゼ1を主要代謝酵素として加水分解されるほか、末梢血単核球（PBMC）及び他のHIV標的細胞内でカテプシンAによって加水分解され、テノホビル アラニンとなる。更に加水分解を受けてテノホビルとなった後、アデニル酸キナーゼ及びヌクレオシド二リン酸キナーゼによって連続的にリン酸化され、薬理学的に活性を有する代謝物であるテノホビル二リン酸となる。 B型慢性肝疾患患者を対象とした臨床試験で本剤25mgを経口投与したとき、テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩300mg経口投与との比較で、血漿中テノホビル濃度は89%低かった。3),9),10),11),12),13)（外国人のデータ） In vitroでは、テノホビル アラフェナミドはCYP3A4によってわずかに代謝される。
16.5 排泄
健康被験者に14C標識テノホビル アラフェナミド25mgを単回投与したとき、投与量の47.2%が糞中に、36.2%が尿中に排泄された。その主成分はテノホビルであり、糞中の99%、尿中の86%を占めた。また、投与量の1.4%がテノホビル アラフェナミドとして尿中に排泄された。（外国人のデータ）テノホビルは腎臓での糸球体ろ過と尿細管への能動輸送の両方により排泄された。9)
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1肝機能障害を有する被験者における薬物動態**
軽度又は中等度肝機能障害被験者に本剤25mgを投与した際のテノホビル アラフェナミドのAUCinf及びCmaxは、肝機能正常被験者と比較して、軽度の肝機能障害を有する被験者ではそれぞれ7.5%及び11.0%低く、中等度肝機能障害被験者ではそれぞれ12.7%及び18.7%高かった。軽度又は中等度肝機能障害被験者に本剤25mgを投与した際のテノホビルのAUCinf及びCmaxは、肝機能正常被験者と比較して、軽度の肝機能障害を有する被験者ではそれぞれ10.8%及び3.0%低く、中等度肝機能障害被験者ではそれぞれ2.8%及び12.4%低かった。重度肝機能障害被験者に本剤25mgを投与した際のテノホビル アラフェナミドのAUCinf及びCmaxは、肝機能正常被験者と比較して、それぞれ46.0%及び54.9%低く、また、テノホビルのAUCinf及びCmaxはそれぞれ36.9%及び10.1%低かった。蛋白結合率で補正したとき（重度肝機能障害被験者及び肝機能正常被験者ではそれぞれ37.8%、20.4%）、重度肝機能障害被験者の遊離型（非結合型）テノホビル アラフェナミドのAUCinf及びCmaxは、肝機能正常被験者と比較して、それぞれ5.6%及び17.8%低かった。5),6)（外国人のデータ）
- 16.6.2腎機能障害を有する被験者における薬物動態**
重度腎機能障害被験者（クレアチニン・クリアランス：15mL/分以上30mL/分未満）に本剤25mgを単回投与した際のテノホビル アラフェナミドのAUCinf及びCmaxは、腎機能正常被験者と比較してそれぞれ1.9倍及び1.8倍、テノホビルのAUCinf及びCmaxは、それぞれ5.7倍及び2.8倍高かった。維持血液透析を行っている末期腎不全（クレアチニン・クリアランス：15mL/分未満）のB型慢性肝疾患患者に本剤25mg を1日1回反復投与した際のテノホビル アラフェナミドのAUClast及びCmaxは、腎機能正常のB型慢性肝疾患患者と比較してそれぞれ1.2倍及び1.0倍、テノホビルのAUCtau及びCmaxは、それぞれ49倍及び37倍であった。7),14),43),44)（外国人のデータ） クレアチニン・クリアランスが15mL/分未満で維持血液透析を行っていない腎機能障害患者におけるテノホビル アラフェナミドの薬物動態は検討されていない。
16.7 薬物相互作用
- 16.7.1In vitro及びin vivo試験成績
テノホビル アラフェナミドはトランスポーター（P-gp及びBCRP）の基質である。In vitroでは、テノホビル アラフェナミドはOATP 1B1及び1B3の基質である。15)
- 16.7.2臨床薬物相互作用試験
薬物相互作用試験の結果を表3及び表4に示す。16)（外国人のデータ）
| 併用薬 | 併用薬の投与量（mg） | テノホビル アラフェナミドの投与量 （mg） |
例数 | テノホビル アラフェナミドの薬物動態パラメータ比 併用時/非併用時 （90%信頼区間）b |
||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Cmax | AUC | Cmin | ||||
| カルバマゼピン11) | 300 1日2回 |
25 1日1回c |
26 | 0.43 （0.36, 0.51） |
0.45 d （0.40, 0.51） |
NC |
| コビシスタットe,17) | 150 1日1回 |
8 1日1回f |
12 | 2.83 （2.20, 3.65） |
2.65 （2.29, 3.07） |
NC |
| レジパスビル・ソホスブビル18) | 90/400 1日1回 |
25 1日1回g |
42 | 1.03 （0.94, 1.14） |
1.32 （1.24, 1.40） |
NC |
| セルトラリン19) | 50 1日1回 |
10 1日1回f, h |
19 | 1.00 （0.86, 1.16） |
0.96 （0.89, 1.03） |
NC |
| ソホスブビル・ベルパタスビル20) | 400/100 1日1回 |
10 1日1回f, h |
24 | 0.80 （0.68, 0.94） |
0.87 （0.81, 0.94） |
NC |
NC = 算出せず a.いずれの薬物相互作用試験も健康被験者を対象として実施した b.特別の定めのない限り、いずれも70%～143%を影響なしの範囲とした c.エムトリシタビン・テノホビル アラフェナミド（F/TAF）を用いて試験を実施した d.テノホビル アラフェナミドの母集団薬物動態／薬力学解析に基づくと、用量調節は必要ない e.代表的なP-gpの阻害剤 f.本剤の承認された用量は1回25mg、1日1回である g.エムトリシタビン・リルピビリン・テノホビル アラフェナミド（F/R/TAF）を用いて試験を実施した h.エルビテグラビル・コビシスタット・エムトリシタビン・テノホビル アラフェナミド（E/C/F/TAF）を用いて試験を実施した
| 併用薬 | 併用薬の投与量（mg） | テノホビル アラフェナミドの投与量 （mg） |
例数 | 併用薬の薬物動態パラメータ比 併用時/非併用時 （90%信頼区間）b |
||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Cmax | AUC | Cmin | ||||
| レジパスビル18) | レジパスビル 90 ソホスブビル 400 1日1回 |
25 1日1回d |
41 | 1.01 （0.97, 1.05） |
1.02 （0.97, 1.06） |
1.02 （0.98, 1.07） |
| ソホスブビル18) | 0.96 （0.89, 1.04） |
1.05 （1.01, 1.09） |
NC | |||
| GS-331007c,18) | 1.08 （1.05, 1.11） |
1.08 （1.06, 1.10） |
1.10 （1.07, 1.12） |
|||
| ミダゾラムe,21) | 2.5 1日1回 経口投与 |
25 1日1回 |
18 | 1.02 （0.92, 1.13） |
1.12 （1.03, 1.22） |
NC |
| 1 1日1回 静脈内投与 |
0.99（0.89, 1.11） | 1.08 （1.04, 1.14） |
NC | |||
| ノルエルゲストロミン22) | ノルゲスチメート 0.180/0.215/0.250 1日1回/ エチニルエストラジオール 0.025 1日1回 |
25 1日1回f |
29 | 1.17 （1.07, 1.26） |
1.12 （1.07, 1.17） |
1.16 （1.08, 1.24） |
| ノルゲストレル22) | 1.10 （1.02, 1.18） |
1.09 （1.01, 1.18） |
1.11 （1.03, 1.20） |
|||
| エチニルエストラジオール22) | 1.22 （1.15, 1.29） |
1.11 （1.07, 1.16） |
1.02 （0.93, 1.12） |
|||
| セルトラリン19) | 50 単回投与 |
10 1日1回g, h |
19 | 1.14 （0.94, 1.38） |
1.09 （0.90, 1.32） |
NC |
| ソホスブビル20) | 400 1日1回 |
10 1日1回g, h |
23 | 1.23 （1.07, 1.42） |
1.37 （1.24, 1.52） |
NC |
| GS-331007 c, 20) | 1.29 （1.25, 1.33） |
1.48 （1.43, 1.53） |
1.58 （1.52, 1.65） |
|||
| ベルパタスビル20) | 100 1日1回 |
15 | 1.30 （1.17, 1.45） |
1.50 （1.35, 1.66） |
1.60 （1.44, 1.78） |
NC = 算出せず a.いずれの薬物相互作用試験も健康被験者を対象として実施した b.特別の定めのない限り、いずれも70%～143%を影響なしの範囲とした c.ソホスブビルの血漿中主要ヌクレオシド代謝物 d.F/R/TAFを用いて試験を実施した e.代表的なCYP3A4の基質 f.F/TAFを用いて試験を実施した g.E/C/F/TAFを用いて試験を実施した h.本剤の承認された用量は1回25mg、1日1回である