血友病B（先天性血液凝固第Ⅸ因子欠乏症）患者における出血傾向の抑制
Clinical snapshot
ベネフィクス静注用1000
ノナコグアルファ（遺伝子組換え）
添付文書改訂
2025年09月01日
効能・効果
用法・用量
本剤は製剤に添付された溶解液を全量用いて溶解し、数分かけて緩徐に静脈内に注射する。初回用量は通常、本剤50国際単位/kgとするが、患者の状態に応じて適宜増減できる。また、次回以降は患者の状態、血液凝固第Ⅸ因子の上昇値［（国際単位/dL）/（国際単位/kg）］に応じて適宜増減する。
使用上の注意
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8.1本剤の投与は、血友病の治療経験をもつ医師のもとで開始すること。
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8.2本剤の投与によりアナフィラキシーを含むアレルギー反応があらわれることがあるので、患者に対しては、アレルギー反応の初期症状が認められた場合には、本剤の投与を中止し、症状や重症度に応じて、直ちに医師に連絡するよう、あらかじめ、説明すること。
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8.3患者の血中に血液凝固第Ⅸ因子に対するインヒビターが発生するおそれがある。本剤を投与しても予想した止血効果が得られない場合には、インヒビターの発生を疑い、回収率やインヒビターの検査を行う等注意深く対応し、適切な処置を行うこと。
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8.4本剤の持続注入に対する安全性と有効性は確立されていないため、持続注入の際は、血友病治療に十分な知識及び経験のある医師の下で行うこと。
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8.5薬効の減弱が認められた場合には、投与量の再検討や必要に応じて血液凝固第Ⅸ因子に対するインヒビターの測定を行うこと。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
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9.1.1本剤の成分又はハムスターたん白質に対し過敏症の既往歴のある患者
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9.1.2ヒト血漿由来の血液凝固第Ⅸ因子製剤に対し過敏症の既往歴のある患者
血液凝固第Ⅸ因子に対するインヒビターの有無を確認すること。
- 9.1.3血液凝固第Ⅸ因子に対するインヒビターが発生した患者
アレルギー反応の発現の可能性を考慮して、投与初期（約10～20実投与日）はアレルギー反応に対する適切な処置が可能な医師のもとで投与すること。血液凝固第Ⅸ因子投与によりアナフィラキシーのリスクが増加する可能性がある。
- 9.1.4術後の患者、血栓塞栓性事象のリスクのある患者、線維素溶解の徴候又は播種性血管内凝固症候群（DIC）のある患者
投与に際しては、本剤の治療上の有益性と血栓塞栓性合併症のリスクを勘案すること。
9.3 肝機能障害患者
投与に際しては、本剤の治療上の有益性と血栓塞栓性合併症のリスクを勘案すること。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上まわると判断される場合にのみ投与すること。生殖発生毒性試験は実施していない。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。
9.7 小児等
- 9.7.1新生児
投与に際しては、本剤の治療上の有益性と血栓塞栓性合併症のリスクを勘案すること。
9.8 高齢者
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。
相互作用
記載なし
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| アレルギー反応 | 1%未満 |
| 低酸素症 | 1%未満 |
| 味覚異常 | 頻度不明 |
| 呼吸困難 | 1%未満 |
| 咳嗽 | 1%未満 |
| 嘔吐 | 1%未満 |
| 嘔気 | 頻度不明 |
| 悪寒 | 1%未満 |
| 振戦 | 1%未満 |
| 注射部位反応 | 頻度不明 |
| 注射部位疼痛 | 頻度不明 |
| 浮動性めまい | 頻度不明 |
| 潮紅 | 頻度不明 |
| 発熱 | 1%未満 |
| 発疹 | 頻度不明 |
| 第Ⅸ因子抑制 | 頻度不明 |
| 胸部不快感 | 1%未満 |
| 蕁麻疹 | 頻度不明 |
| 蜂巣炎 | 1%未満 |
| 霧視 | 1%未満 |
| 静脈炎 | 1%未満 |
| 頭痛 | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
本剤は、遺伝子組換え血液凝固第Ⅸ因子を有効成分とし、その構造及び機能的特性は内因性血液凝固第Ⅸ因子と類似している。血液凝固第Ⅸ因子は内因性凝固系で血液凝固第Ⅺa因子により活性化されるのと同時に、外因性凝固系で血液凝固第Ⅶ因子/組織因子複合体によって活性化される。活性化された血液凝固第Ⅸ因子は、活性化血液凝固第Ⅷ因子と共に血液凝固第Ⅹ因子を活性化する。この結果、最終的にプロトロンビンをトロンビンに変換する。トロンビンはフィブリノーゲンをフィブリンに変換し、血餅が生じる。本剤による補充療法により血液凝固第Ⅸ因子の血漿中レベルを増加し、その結果、血液凝固第Ⅸ因子欠乏状態を一時的に矯正し、出血のコントロールを可能とする。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 日本人血友病B患者3例において本剤50国際単位/kgを10分間以上かけて単回投与した結果、回収率は23.3～32.7%であった。本剤は1国際単位/kgあたり血液凝固第Ⅸ因子の上昇値を0.52～0.73国際単位/dL上昇させた。消失半減期の範囲（補足）は13.6～27.1時間であった。本剤50国際単位/kgの6ヵ月間の治療後の薬物動態は初回投与時と同様であり、本剤の薬物動態に繰り返し投与による変化はみられなかった。血友病B患者を対象とし海外で実施された臨床試験での本剤75国際単位/kg単回投与時の薬物動態パラメータは、年齢層の同じ日本人のデータと同様の値を示していた。主な薬物動態パラメータを以下に示す3)。
| 患者集団 （投与量） |
年齢 | 回収率［%］ | 血液凝固第Ⅸ因子活性の上昇値 ［国際単位/dL/（国際単位/kg）］ |
消失 半減期 （hr） |
AUC ［国際単位・hr/dL］ |
AUC/投与量 ［国際単位・hr/dL/（国際単位/kg）］ |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 日本人 （50国際単位/kg） |
15歳 未満 （n＝3） |
28.1 ±4.7 |
0.62 ±0.11 |
20.2 ±6.8 |
422 ±77 |
8.5 ±1.6 |
| 外国人 （75国際単位/kg） |
15歳 未満 （n＝33） |
32.7 ±7.3 |
0.61 ±0.15 |
19.8 ±3.6注） |
649 ±194 |
8.7 ±2.6 |
| 15歳 以上 （n＝37） |
35.3 ±8.5 |
0.76 ±0.18 |
24.5 ±5.4 |
999 ±233 |
13.3 ±3.1 |
平均値±標準偏差 注）n＝10 AUC：血漿中血液凝固第Ⅸ因子濃度−時間推移曲線下面積
本剤の回収率はヒト血漿由来の血液凝固第Ⅸ因子よりも28%低かった（海外データ）。この回収率の違いはヒト血漿由来血液凝固第Ⅸ因子と遺伝子組換え血液凝固第Ⅸ因子の分子構造上の違いが関係していると考えられる。