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尖圭コンジローマ（外性器又は肛門周囲に限る）
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日光角化症（顔面又は禿頭（とくとう）部に限る）
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
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2.2次の部位には使用しないこと 尿道、腟内、子宮頸部、直腸及び肛門内
効能・効果
用法・用量
- 〈尖圭コンジローマ（外性器又は肛門周囲に限る）〉
疣贅（ゆうぜい）部位に適量を1日1回、週3回、就寝前に塗布する。塗布後はそのままの状態を保ち、起床後に塗布した薬剤を石鹸を用い、水又は温水で洗い流す。
- 〈日光角化症（顔面又は禿頭（とくとう）部に限る）〉
治療部位に適量を1日1回、週3回、就寝前に塗布する。塗布後はそのままの状態を保ち、起床後に塗布した薬剤を石鹸を用い、水又は温水で洗い流す。4週間塗布後、4週間休薬し、病変が消失した場合は終了とし、効果不十分の場合はさらに4週間塗布する。
使用上の注意
- 〈効能共通〉
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8.1塗布部位及びその周辺に重度の紅斑、びらん、潰瘍、表皮剥離等があらわれることがあるので、本剤を過量に塗布しないこと。また、塗布部位を絆創膏やテープ等で密封しないこと。
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8.2局所における重度の炎症反応に先行あるいは並行し、悪寒、発熱、筋肉痛等を呈するインフルエンザ様症状があらわれることがある。このようなインフルエンザ様症状があらわれた場合には使用の中止を考慮すること。
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8.3本剤以外の薬剤治療後あるいは外科的治療後等、炎症所見がある際は、完全に回復するまで本剤は使用しないこと。炎症を悪化させるおそれがある。
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8.4本剤の使用にあたっては、事前に患者に対して以下の点を指導すること。
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塗布部位及びその周辺に重度の紅斑、びらん、潰瘍、表皮剥離等があらわれやすくなるため、定められた「用法及び用量」を守ること。
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治療の過程で塗布部位及びその周辺に紅斑、びらん、表皮剥離及び浮腫等が高頻度にあらわれる。重度の紅斑、びらん、潰瘍、表皮剥離等があらわれた場合には石鹸を用い、水又は温水で洗い流して本剤を除去し、直ちに医師等に相談すること。
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局所における重度の炎症反応に先行あるいは並行し、悪寒、発熱、筋肉痛等を呈するインフルエンザ様症状があらわれることがある。このようなインフルエンザ様症状があらわれた場合には医師等に相談すること。
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塗布部位及びその周辺に色素沈着あるいは色素脱失があらわれることがあり、これらの変化が永続する場合があること。
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本剤塗布（付着）部位が光線に曝露されると光線過敏性反応が生じることがある。本剤の使用後に、手指に残った薬剤又は誤って治療部位以外に付着した薬剤は石鹸を用い、水又は温水で洗い流すこと。
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〈尖圭コンジローマ〉
- 8.5本剤の使用にあたっては、事前に患者に対して以下の点を指導すること。
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女性患者において、本剤を腟口及び尿道口付近に塗布した場合、尿道口及びその周辺に疼痛や浮腫を生じ、排尿困難となることがあるため、腟口及び尿道口付近に塗布する際は、疣贅（ゆうぜい）部位にのみ塗布するよう注意すること。
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仮性包茎等の男性患者の包皮内の疣贅（ゆうぜい）を治療する場合、紅斑、びらん、表皮剥離及び浮腫等があらわれやすくなるため、毎日、包皮を反転させた上で包皮内を清潔に保つこと。
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セックスパートナーへの本剤の付着により、皮膚障害等が生じる可能性があるため、本剤を塗布した状態での性行為は避けること。
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〈日光角化症〉
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8.6本剤使用中に、塗布前に認められなかった潜在性の日光角化症病変が治療部位で顕在化することがある。
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8.7本剤の使用にあたっては、事前に患者に対して以下の点を指導すること。
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本剤による治療期間中は、休薬期間及び経過観察期間を含め、日焼けに対する感受性が増加している可能性があるため、塗布部位の光線への曝露を避けること。
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日焼けした場合には、日焼けに伴う炎症等が消失するまで本剤を使用しないこと。
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日光角化症は再発あるいは真皮内浸潤性の有棘細胞癌へ進展する可能性がある疾患であるため、本剤による治療終了後も、医師の診察を受けること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1慢性移植片対宿主病（慢性GVHD）あるいは自己免疫疾患患者等
症状の悪化が認められた場合には使用の中止を考慮すること。皮膚の炎症を悪化させることがある。
- 9.1.2免疫抑制患者
期待する効果が得られないおそれがある。有効性は確立していない。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ使用すること。動物実験（ラット）において20mg/kg/dayの経口投与により、母獣の摂餌量減少及び体重増加抑制による二次的な変化と考えられる胎児体重減少傾向及び骨化遅延が認められている。なお、動物実験（ラット、ウサギ）において催奇形作用は認められていない。
9.7 小児等
小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
相互作用
記載なし
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| アトピー性皮膚炎の悪化 | 頻度不明 |
| ざ瘡 | 頻度不明 |
| そう痒感 | 頻度不明 |
| つっぱり感 | 頻度不明 |
| びらん | 5%以上 |
| ピリピリ感 | 頻度不明 |
| めまい | 頻度不明 |
| リンパ節炎 | 頻度不明 |
| リンパ節症 | 頻度不明 |
| 下痢 | 頻度不明 |
| 不快感 | 頻度不明 |
| 丘疹 | 頻度不明 |
| 乾燥 | 頻度不明 |
| 亀裂 | 頻度不明 |
| 倦怠感 | 頻度不明 |
| 出血 | 頻度不明 |
| 刺激感 | 頻度不明 |
| 刺痛 | 頻度不明 |
| 単純ヘルペス | 頻度不明 |
| 圧痛 | 頻度不明 |
| 小水疱 | 頻度不明 |
| 悪寒 | 頻度不明 |
| 悪心 | 頻度不明 |
| 感染 | 頻度不明 |
| 排便痛 | 頻度不明 |
| 擦過傷 | 頻度不明 |
| 毛包炎 | 頻度不明 |
| 浮腫 | 頻度不明 |
| 温感 | 頻度不明 |
| 湿潤 | 頻度不明 |
| 湿疹 | 頻度不明 |
| 滲出 | 頻度不明 |
| 潰瘍 | 頻度不明 |
| 灼熱感 | 頻度不明 |
| 炎症 | 頻度不明 |
| 無力症 | 頻度不明 |
| 異常感覚 | 頻度不明 |
| 疣贅（ゆうぜい）の淡色化 | 頻度不明 |
| 疲労 | 頻度不明 |
| 疼痛 | 頻度不明 |
| 痂皮 | 頻度不明 |
| 痔核の悪化 | 頻度不明 |
| 瘢痕 | 頻度不明 |
| 発熱 | 頻度不明 |
| 発疹 | 頻度不明 |
| 硬結 | 頻度不明 |
| 筋肉痛 | 頻度不明 |
| 紅斑 | 5%以上 |
| 股部白癬 | 頻度不明 |
| 腫脹 | 頻度不明 |
| 色素沈着 | 頻度不明 |
| 色素脱失 | 頻度不明 |
| 落屑 | 頻度不明 |
| 表皮剥離 | 頻度不明 |
| 過敏 | 頻度不明 |
| 関節痛 | 頻度不明 |
| 頭痛 | 頻度不明 |
| 食欲不振 | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
イミキモドは主としてIFN-αの産生促進を介したウイルス増殖の抑制及び細胞性免疫応答の賦活化によるウイルス感染細胞の障害により、ウイルス感染に伴う疾患に対して効果を発揮すると考えられている。
18.2 サイトカインの産生促進
- 18.2.1In vitro試験
ヒト末梢血単核球を用いた実験で、イミキモドはIFN-α、TNF-α、IL-12、IFN-γ等の種々のサイトカイン産生を促進した6),7),8)。
- 18.2.2In vivo試験
イミキモドをマウスあるいはラットに塗布することにより、塗布部位の皮膚内IFN-α及びTNF-α濃度が上昇した8),9)。
18.3 細胞性免疫応答の賦活化
- 18.3.1In vitro試験
イミキモドはランゲルハンス細胞と混合培養したT細胞からのIFN-γの産生を促進するとともにT細胞の増殖を促進した10)。
- 18.3.2In vivo試験
イミキモドは単純ヘルペスウイルスを感染させたモルモットへの反復投与により、ウイルス蛋白刺激による末梢血単核球の増殖及びT細胞活性化の指標であるIL-2産生を促進するとともに、ナチュラルキラー細胞及び細胞障害性T細胞によるウイルス感染細胞に対する障害性を増強した11),12)。
18.4 抗ウイルス作用
- 18.4.1In vitro試験
DNAウイルス4種及びRNAウイルス9種を宿主細胞に接種した実験で、イミキモドは直接的にはウイルス増殖に影響を及ぼさず、宿主細胞からのIFN-α産生の促進を介してウイルス増殖を抑制した13),14),15)。
- 18.4.2動物感染モデル
DNAウイルス4種及びRNAウイルス5種を感染させた動物（モルモット、マウス、サル）にイミキモドを経皮投与あるいは経口投与することにより、ウイルス感染に伴う病変の発症を抑制した12),13),15),16),17),18),19)。
18.5 トール様受容体に対するアゴニスト活性
単球あるいは樹状細胞に存在し、種々の病原微生物の構成成分を特異的に認識し、免疫応答の誘導に関わる細胞膜受容体であるトール様受容体（TLR-7）遺伝子を導入した細胞を用いたin vitro実験で、イミキモドは同受容体に対するアゴニスト活性を示した20)。
18.6 臨床薬理試験
- 18.6.1尖圭コンジローマ患者
尖圭コンジローマ患者を対象とした臨床試験で、本剤を1日1回6～10時間、週3回、最大16週間塗布したとき、疣贅（ゆうぜい）部位におけるヒトパピローマウイルスのDNA量及び疣贅（ゆうぜい）面積の減少が認められた。基剤塗布群と比較し、本剤塗布群において疣贅（ゆうぜい）部位のIFN-α、IFN-γ等のmRNA量が増加した21)（外国人データ）。
- 18.6.2日光角化症患者
日光角化症患者を対象とした臨床試験で、本剤を1日1回約8時間、週3回、16週間塗布注5)したとき、塗布開始前と比較して塗布期2週において、日光角化症病変でのCD4、CD8、CD86/CD11c及びTUNEL等の陽性細胞数が増加した22)。また、本剤を1日1回約8時間、週3回、4週間塗布したとき、日光角化症病変において、TLR遺伝子など自然免疫系の賦活化、ナチュラルキラー細胞及びT細胞の活性化並びにアポトーシスに関連する遺伝子の発現が増加した23),24)（外国人データ）。
注5)日光角化症に対する本剤の承認された投与期間は「4週間塗布後、4週間休薬し、効果不十分の場合はさらに4週間塗布」である。
薬物動態
16.1 血中濃度
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16.1.1反復投与
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(1)健康成人
健康成人20名の背部に本剤（イミキモドとして約12mg）を1日1回20時間、7日間反復塗布注1)したとき、20名中5名で血清中に未変化体が検出された（52～99pg/mL）が、他の15名では定量下限未満（＜50pg/mL）であった1)。
- (2)尖圭コンジローマ患者
外性器又は肛門周囲に疣贅（ゆうぜい）を有する尖圭コンジローマ患者9名の疣贅（ゆうぜい）部位に、本剤の適量を1日1回6～10時間、週3回、最大16週間塗布したとき、4名で血清中に未変化体が検出された（77～344pg/mL）が、他の5名では定量下限未満（＜50pg/mL）であった2)。
- (3)日光角化症患者
日光角化症患者の病変部位に本剤を、1日1回、約8時間、週3回、16週間塗布注2)したとき、各塗布群における最終塗布時の血清中未変化体の薬物動態パラメータは以下のとおりであった3)（外国人データ）。
| 塗布量 （mg/回） |
Cmax （pg/mL） |
AUC0-t （pg・hr/mL） |
|
|---|---|---|---|
| 顔面群 | 12.5 | 120±63 （21例） |
2,060±1,700 （19例） |
| 禿頭（とくとう）部群 | 25 | 214±97 （7例） |
4,890±4,410 （8例） |
| 手/前腕群注3) | 75 | 3,530±6,520 （17例） |
55,400±76,000 （17例） |
平均値±標準偏差
16.5 排泄
日光角化症患者の病変部位（顔面、禿頭（とくとう）部及び手/前腕注3)）に本剤を、1日1回それぞれ12.5mg、25mg及び75mg、約8時間、週3回、16週間塗布注2)したとき、各塗布群における最終塗布時の尿中への未変化体及び代謝物の合計排泄率（平均値±標準偏差）は、それぞれ0.18±0.13%、0.24±0.17%及び0.12±0.11%であった3)（外国人データ）。
注1)本剤の承認された用法及び用量は「1日1回、週3回塗布」である。
注2)日光角化症に対する本剤の承認された使用期間は「4週間塗布後、4週間休薬し、効果不十分の場合はさらに4週間塗布」である。
注3)日光角化症に対する本剤の承認された塗布部位は「顔面又は禿頭（とくとう）部」である。