プレジコビックス配合錠

18.1 作用機序

1. 18.1.1ダルナビル

ダルナビルはHIV-1プロテアーゼの2量体化及び酵素活性を阻害する。本剤はHIV-1感染細胞においてウイルスのコードするGag-Polポリ蛋白質の切断を選択的に阻害し、その結果、感染性を有する成熟ウイルスの形成を抑制する。本剤はKD4.5×10-12mol/LでHIV-1プロテアーゼに強い親和性を有しており、HIVプロテアーゼ阻害剤耐性関連変異の影響も受けにくかった。他の代表的な13種のヒトプロテアーゼに対する阻害作用は認められなかった。33),34),35),36),37)

2. 18.1.2コビシスタット

コビシスタットは、CYP3Aの選択的な阻害薬である。

18.2 抗ウイルス作用

1. 18.2.1ダルナビル

ダルナビルはヒトT細胞株、ヒト末梢血単核球及びヒト単球/マクロファージに急性感染させたHIV-1実験室株及び臨床分離株、並びにHIV-2実験室株に対し抑制作用（EC50値：1.2～8.5nmol/L）を示す。ダルナビルはHIV-1グループM（A、B、C、D、E、F、G）及びグループOの臨床分離株群及び初代分離株群にin vitroで抗ウイルス活性（EC50値：<0.1～4.3nmol/L）を示す。In vitroにおけるダルナビルの抗ウイルス作用は、50%細胞毒性作用を示す濃度（87～＞100μmol/L）よりも十分に低い濃度で認められる。ダルナビルのEC50値はヒト血清存在下では中央値で5.4倍高い。ダルナビルはHIVプロテアーゼ阻害剤（アンプレナビル、ネルフィナビル及びリトナビル）と併用することにより相乗作用を示し、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（アバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、サニルブジン、ザルシタビン及びジドブジン）、ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤（テノホビル）、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（エトラビリン、エファビレンツ、デラビルジン、ネビラピン及びリルピビリン）、HIVプロテアーゼ阻害剤（アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、サキナビル及びtipranavir）及び融合阻害剤（enfuvirtide）と併用することにより相加作用を示した。ダルナビルとこれらの薬剤との併用において拮抗作用は認められなかった。38),39),40),41),42)

2. 18.2.2コビシスタット

コビシスタットは、HIV-1に対する抗ウイルス活性を有さず、ダルナビルの抗ウイルス活性に対する拮抗作用は認められなかった。

18.3 薬剤耐性

ダルナビル存在下で培養した野生型HIV-1から耐性ウイルスを得るために、3年以上の継代を繰り返したところ、耐性ウイルスの発現が認められた。耐性ウイルスに対してダルナビルは400nmol/Lを超える濃度で増殖抑制を示した（in vitro）。この耐性ウイルスは、ダルナビルに対しての感受性が23～50倍低下しており、プロテアーゼ遺伝子に2～4個のアミノ酸置換を有していた。これらのウイルスのダルナビル耐性因子とプロテアーゼ内のアミノ酸変異の関連性は認められなかった。HIVプロテアーゼ阻害剤耐性変異を有する9株のHIV-1からダルナビルの耐性株（EC50値が53～641倍変化）をin vitroで獲得した結果、ダルナビル耐性株のプロテアーゼ内に22個のアミノ酸変異が出現し、このうちL10F、V32I、L33F、S37N、M46I、I47V、I50V、L63P、A71V及びI84Vの変異は耐性分離株の50%超に認められた。ダルナビル耐性（EC50値の比；fold change［FC］>10）となるには、これらの変異のうち最低8個のHIVプロテアーゼ阻害剤耐性関連変異が必要であり、うち2個の変異はすでにプロテアーゼ遺伝子内に存在していた。アンプレナビル、アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビルあるいはtipranavirに耐性の臨床分離株1,113株、並びに海外臨床試験C202/C213試験及びC208/C215試験解析に組み入れられた被験者のダルナビル投与開始前の分離株886株において、ダルナビルに対するFC>10（中央値）を示したのは、10個を超えるHIVプロテアーゼ阻害剤耐性関連変異を持ったサブグループのみであった。43),44),45)

18.4 交叉耐性

HIVプロテアーゼ阻害剤には交叉耐性が認められやすい。アンプレナビル、アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル又はtipranavirに対する感受性が低下した臨床分離株3,309株の90%に対して、ダルナビルの感受性低下は10倍未満であり、ほとんどのHIVプロテアーゼ阻害剤に対して耐性を示すウイルスにダルナビルの感受性は保持されていた。HIVプロテアーゼ阻害剤耐性株から選択したダルナビルに耐性を示す9株のうち7株について、tipranavirに関する耐性が検討され、7株のうち6株ではtipranavirに対する感受性低下が小さかった（FC<3）ことから、ダルナビルとtipranavirとの交叉耐性は限定的であることが示されている。作用機序の違いから、ヌクレオシド/ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、融合阻害剤とダルナビルとの間に交叉耐性は生じないと考えられる。44),45)

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

健康成人8例に本剤を食後に単回経口投与したときの血漿中ダルナビル及びコビシスタットの薬物動態パラメータを表1に示す。また、血漿中ダルナビルの濃度推移を図1に示す8)。

図1　日本人健康成人に本剤を食後に単回経口投与したときの血漿中ダルナビル濃度－時間推移（平均値±標準偏差）

健康成人40例に本剤を食後に単回経口投与したときの血漿中ダルナビル及びコビシスタットの薬物動態パラメータを表2に示す。また、ダルナビルの濃度推移を図2に示す。9),10) （外国人データ）

図2　外国人健康成人に本剤を食後に単回経口投与したときの血漿中ダルナビル濃度－時間推移（平均値±標準偏差）

2. 16.1.2反復投与

健康成人に本剤を1日1回食後に反復経口投与したときの血漿中ダルナビル及びコビシスタットの薬物動態パラメータ（10日目）を表3に示す。（外国人データ）

抗HIV薬治療経験がない成人HIV感染患者又はダルナビル耐性関連変異を持たない抗HIV薬既治療のHIV感染患者60例（未治療57例、既治療3例）を対象とし、2剤のNRTIを併用してダルナビル800mg及びコビシスタット150mgの1日1回食後に投与（DRV・COBI 800・150mg QD）したときの血漿中ダルナビル及びコビシスタットの薬物動態パラメータを表4に示す。（外国人データ）

16.2 吸収

1. 16.2.1相対的バイオアベイラビリティ

健康成人33例に本剤又はダルナビル製剤800mgとリトナビル製剤100mgを1日1回食後に反復経口投与したときのダルナビルの相対的バイオアベイラビリティを検討した。ダルナビル及びリトナビル併用投与に対する本剤投与の定常状態におけるダルナビルの薬物動態パラメータの最小二乗平均の比［90%信頼区間］は、AUC24h 0.99［0.94, 1.04］、Cmax 1.00［0.96, 1.04］、Cmin 0.74［0.63, 0.86］であった。11) （外国人データ）

2. 16.2.2食事の影響

本剤を高脂肪食の食事と共に投与した結果、ダルナビルの曝露量（AUC∞）は、空腹時投与と比較して1.7倍増加し、コビシスタットの曝露量（AUC∞）は、空腹時投与と同程度であった。なお、ダルナビルの曝露量（AUC∞）には食事の内容による影響は認められなかった。9),12) （外国人データ）

16.3 分布

1. 16.3.1ダルナビル

ヒト血漿蛋白結合率は約95%であり、主にα1-酸性糖蛋白に結合した13)。（in vitro試験、平衡透析法）

2. 16.3.2コビシスタット

ヒト血漿蛋白結合率は、97～98%であった14),15)。（ex vivo試験、平衡透析法）

16.4 代謝

1. 16.4.1ダルナビル

ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験で、ダルナビルは主にCYP3A4により酸化的に代謝されることが示唆された。In vivo試験よりダルナビルの主な代謝物は3種類あり、野生型HIV株に対する活性はいずれも未変化体の10%以下であった。健康成人に14C標識したダルナビル/リトナビル400/100mgを単回経口投与したとき、血漿中放射能の大部分は未変化体由来であることが示された16)。

2. 16.4.2コビシスタット

ヒト肝ミクロソーム及びCYPアイソザイムを用いたin vitro試験で、コビシスタットは主にCYP3Aにより酸化的に代謝され、一部CYP2D6で代謝されることが示唆された。また、グルクロン酸抱合体は検出されなかった17),18)。

16.5 排泄

1. 16.5.1ダルナビル

健康成人に14C標識したダルナビル/リトナビル400/100mgを単回経口投与したとき、投与放射能の約79.5%が糞中に、約13.9%が尿中に排泄された。また、未変化体の排泄率は、糞中が約41.2%、尿中が約7.7%であった。ダルナビル150mgを単独で静脈内投与したときの全身クリアランスは32.8L/h（平均値）であり、リトナビル100mgと併用したときの全身クリアランスは5.9L/h（平均値）であった19),20)。本剤を投与したときのダルナビルの消失半減期は、約6～7時間（中央値）であった9)。（外国人データ）

2. 16.5.2コビシスタット

コビシスタット150mgを6日間反復投与した後に14C-コビシスタット150mgを経口投与したところ、投与量の86.2%（平均値）が糞中に、8.2%（平均値）が尿中に排泄された。経口投与後のコビシスタットの消失半減期は、約3～4時間（中央値）であった21)。（外国人データ）

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1肝機能障害

2. (1)ダルナビル

軽度（Child-Pugh分類クラスA、8例）及び中等度肝障害患者（Child-Pugh分類クラスB、8例）にダルナビル/リトナビル600/100mgを1日2回反復投与したときのダルナビルの薬物動態を健康被験者と比較したとき、顕著な差は認められなかった。なお、重度肝障害患者（Child-Pugh分類クラスC）を対象とした試験は実施していない。22) （外国人データ）

2. (2)コビシスタット

中等度の肝機能障害（Child-Pugh分類クラスB）を有する被験者において、コビシスタット投与時の薬物動態を健康被験者と比較したとき、顕著な差は認められなかった。なお、重度肝障害患者（Child-Pugh分類クラスC）を対象とした試験は実施していない。（外国人データ）

2. 16.6.2腎機能障害

3. (1)ダルナビル

中等度腎障害（CLCRが30～60mL/min）を有するHIV-1感染患者（20例）において、腎機能の低下によりダルナビルの薬物動態に有意な影響がないことが示された。重度腎障害又は末期腎疾患を有するHIV-1感染患者における試験は実施されていないが、ダルナビルは主に肝臓で代謝されることから、腎障害患者でダルナビルの全身クリアランスは低下しないと推測される。（外国人データ）

2. (2)コビシスタット

重度腎障害（CLCRが30mL/min未満）を有する被験者において、コビシスタットの薬物動態を検討した。コビシスタットの薬物動態を健康被験者と比較したとき、顕著な差は認められなかった。（外国人データ）

3. 16.6.3妊婦、産婦への投与

妊娠中期のHIV感染患者（7例）に、本剤を1日1回投与したとき、ダルナビルのCmax、AUC24h及びCminは、出産後（6～12週；6例）と比較してそれぞれ49%、56%及び92%減少した。妊娠後期（6例）では、ダルナビルのCmax、AUC24h及びCminはそれぞれ37%、50%及び89%減少した。23) （外国人データ）

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1In vitro試験成績

2. (1)ダルナビル

CYP3Aで代謝され、CYP3A（Ki：0.4μmol/L）及びCYP2D6（Ki：41μmol/L）を阻害し、またP糖蛋白（IC50：32.9μmol/L）を阻害する24),25)。

2. (2)コビシスタット

CYP3A及びCYP2D6で代謝され、CYP3A（IC50：0.03～0.29μmol/L）及びCYP2D6（IC50：9.17μmol/L）を阻害し、またP糖蛋白、BCRP（IC50：59μmol/L）、OATP1B1（IC50：3.50μmol/L）、OATP1B3（IC50：1.88μmol/L）及びMATE1（IC50：1.87μmol/L）を阻害する26),27),28),29),30)。

2. 16.7.2臨床成績

本剤又は本剤の有効成分を含有する製剤を用いた試験成績を示す。

1. (1)本剤

本剤が併用薬の薬物動態に及ぼす影響について表5に示す。

注1）ダルナビル・コビシスタット800・150mgを1日1回17日間反復経口投与し、投与15日目にダビガトランエテキシラート150mgを単回経口投与

2. (2)ダルナビル

併用薬がダルナビルの薬物動態に及ぼす影響及びダルナビルが併用薬の薬物動態に及ぼす影響について表6、7に示す。

NA：未投与 注1）非併用投与時：16例 注2）非併用投与時：15例

NA：未投与，NC：未算出 注1）11例 注2）ダルナビル／リトナビル併用投与時の用法・用量 注3）非併用投与時の用法・用量 注4）非併用投与時：13例 注5）非併用投与時：15例 注6）幾何平均の比 注7）非併用投与時：11例 注8）13例

3. (3)コビシスタット

併用薬がコビシスタットの薬物動態に及ぼす影響及びコビシスタットが併用薬の薬物動態に及ぼす影響について表8、9に示す。

注1）エルビテグラビル150mg 1日1回との併用投与 注2） 10例

NC：未算出 注1）エルビテグラビル150mg 1日1回との併用投与（デシプラミン、ジゴキシン及びエファビレンツとの薬物相互作用試験はコビシスタットを単独投与） 注2）Clast 注3）コビシスタット併用投与時の用法・用量 注4）非併用投与時の用法・用量 注5）エルビテグラビル・コビシスタット・エムトリシタビン・テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩配合剤を用いた試験