プリジスタ錠600mg

18.1 作用機序

ダルナビルはHIV-1プロテアーゼの2量体化及び酵素活性を阻害する。本剤はHIV-1感染細胞においてウイルスのコードするGag-Polポリ蛋白質の切断を選択的に阻害し、その結果、感染性を有する成熟ウイルスの形成を抑制する。本剤はKD4.5×10-12mol/LでHIV-1プロテアーゼに強い親和性を有しており、HIVプロテアーゼ阻害剤耐性関連変異の影響も受けにくかった。他の代表的な13種のヒトプロテアーゼに対する阻害作用は認められなかった48),49),50),51),52)。

18.2 抗ウイルス作用

本剤はヒトT細胞株、ヒト末梢血単核球及びヒト単球/マクロファージに急性感染させたHIV-1実験室株及び臨床分離株、並びにHIV-2実験室株に対し抑制作用（EC50値：1.2～8.5nmol/L）を示す。本剤はHIV-1グループM（A、B、C、D、E、F、G）及びグループOの臨床分離株群及び初代分離株群にin vitroで抗ウイルス活性（EC50値：< 0.1～4.3nmol/L）を示す。In vitroにおける本剤の抗ウイルス作用は、50%細胞毒性作用を示す濃度（87～>100μmol/L）よりも十分に低い濃度で認められる。本剤のEC50値はヒト血清存在下では中央値で5.4倍高い。本剤はHIVプロテアーゼ阻害剤（アンプレナビル、ネルフィナビル及びリトナビル）と併用することにより相乗作用を示し、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（アバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、サニルブジン、ザルシタビン及びジドブジン）、ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤（テノホビル）、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（エトラビリン、エファビレンツ、デラビルジン、ネビラピン及びリルピビリン）、HIVプロテアーゼ阻害剤（アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、サキナビル及びtipranavir）及び融合阻害剤（enfuvirtide）と併用することにより相加作用を示した。本剤とこれらの薬剤との併用において拮抗作用は認められなかった53),54),55),56),57)。

18.3 薬剤耐性

ダルナビル存在下で培養した野生型HIV-1から耐性ウイルスを得るために、3年以上の継代を繰り返したところ、耐性ウイルスの発現が認められた。耐性ウイルスに対して本剤は400nmol/Lを超える濃度で増殖抑制を示した（in vitro）。この耐性ウイルスは、本剤に対しての感受性が23～50倍低下しており、プロテアーゼ遺伝子に2～4個のアミノ酸置換を有していた。これらのウイルスのダルナビル耐性因子とプロテアーゼ内のアミノ酸変異の関連性は認められなかった。HIVプロテアーゼ阻害剤耐性変異を有する9株のHIV-1からダルナビルの耐性株（EC50値が53～641倍変化）をin vitroで獲得した結果、ダルナビル耐性株のプロテアーゼ内に22個のアミノ酸変異が出現し、このうちL10F、V32I、L33F、S37N、M46I、I47V、I50V、L63P、A71V及びI84Vの変異は耐性分離株の50％超に認められた。ダルナビル耐性（EC50値の比；fold change［FC］>10）となるには、これらの変異のうち最低8個のHIVプロテアーゼ阻害剤耐性関連変異が必要であり、うち2個の変異はすでにプロテアーゼ遺伝子内に存在していた。アンプレナビル、アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビルあるいはtipranavirに耐性の臨床分離株1,113株、並びに海外臨床試験C202/C213試験及びC208/C215試験解析に組み入れられた被験者の本剤投与開始前の分離株886株において、本剤に対するFC>10（中央値）を示したのは、10個を超えるHIVプロテアーゼ阻害剤耐性関連変異を持ったサブグループのみであった58),59),60)。

18.4 交叉耐性

HIVプロテアーゼ阻害剤には交叉耐性が認められやすい。アンプレナビル、アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル又はtipranavirに対する感受性が低下した臨床分離株3,309株の90%に対して、ダルナビルの感受性低下は10倍未満であり、ほとんどのHIVプロテアーゼ阻害剤に対して耐性を示すウイルスにダルナビルの感受性は保持されていた。HIVプロテアーゼ阻害剤耐性株から選択したダルナビルに耐性を示す9株のうち7株について、tipranavirに関する耐性が検討され、7株のうち6株ではtipranavirに対する感受性低下が小さかった（FC< 3）ことから、ダルナビルとtipranavirとの交叉耐性は限定的であることが示されている。作用機序の違いから、ヌクレオシド/ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、融合阻害剤とダルナビルとの間に交叉耐性は生じないと考えられる59),60)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1*プリジスタ錠300 mg注）

健康成人に、リトナビル100 mgを1日2回5日間反復経口投与中の3日目にダルナビル300mg錠2錠を食後に単回経口投与したとき、血漿中ダルナビル濃度は2.0時間（中央値）後にCmax（5.96µg/mL）に達し、約18時間の半減期で消失した（表1、図1）33)。

平均値 ± 標準偏差（N=8） tmax：中央値 （範囲）

図1　リトナビル100 mgを反復経口投与中にダルナビル600 mgを食後に単回経口投与したときの血漿中ダルナビル濃度推移（平均値+標準偏差）

注）プリジスタ錠300mgは販売中止品。

2. 16.1.2*プリジスタ錠300 mg注）/600mg

健康成人に、リトナビル100 mgを1日2回5日間反復経口投与中の3日目に、ダルナビル600 mg錠1錠又は300 mg錠2錠を空腹時又は食後に単回経口投与したときの血漿中ダルナビル濃度-時間推移を図2に、薬物動態パラメータを表2に示す34)。（外国人データ）

図2　リトナビル100 mgを1日2回5日間反復経口投与中にダルナビル600 mg錠1錠又は300 mg錠2錠を空腹時又は食後に単回経口投与したときのダルナビルの血漿中濃度推移（平均値±標準偏差）

平均値±標準偏差 tmax：中央値（範囲）

HIV患者に本剤/リトナビル600/100mgを食後に1日2回反復経口投与した2試験（C202及びC213試験）併合のダルナビルの母集団薬物動態解析による薬物動態パラメータの推定値を表3に、定常状態におけるダルナビル及びリトナビルの平均血漿中濃度を図3に示す35)。（外国人データ）

図3　本剤/リトナビル600/100 mgを1日2回反復投与したときの定常状態におけるダルナビル及びリトナビルの血漿中濃度推移

注）プリジスタ錠300mgは販売中止品。

3. 16.1.3*プリジスタナイーブ錠400 mg/800 mg注）

健康成人に、リトナビル100 mgを1日1回5日間反復経口投与中の3日目に、ダルナビル800 mg錠1錠又は400 mg錠2錠を空腹時又は食後に単回経口投与したときの血漿中ダルナビル濃度-時間推移を図4に、薬物動態パラメータを表4に示す36)。（外国人データ）

図4　リトナビル100 mgを1日1回5日間反復経口投与中にダルナビル800 mg錠1錠又は400 mg錠2錠を空腹時又は食後に単回経口投与したときのダルナビルの血漿中濃度推移（平均値±標準偏差）

平均値±標準偏差 tmax：中央値（範囲）

ダルナビル/リトナビル800/100 mgを食後に1日1回反復経口投与したHIV感染患者335例の血漿中ダルナビル濃度値を用いた母集団薬物動態解析による薬物動態パラメータの推定値を表5に、定常状態におけるダルナビルの平均血漿中濃度推移を図5に示す37)。（外国人データ）

図5　ダルナビル/リトナビル800/100 mgを食後に1日1回反復投与したときの定常状態におけるダルナビルの平均血漿中濃度推移

注）プリジスタナイーブ錠400mg/800mg（有効成分ダルナビル）は販売中止品。

4. 16.1.4性差

母集団薬物動態解析の結果、女性患者でのダルナビルの曝露量は男性に比し16.8%高かったが、この差異に臨床的意義はない35)。（外国人データ）

16.2 吸収

1. 16.2.1絶対的バイオアベイラビリティ

健康成人に、本剤とリトナビルを食後に併用投与したときの本剤の絶対的バイオアベイラビリティは、本剤単独投与時の37%から82%に増加した21)。（外国人データ）

2. 16.2.2食事の影響

ダルナビル/リトナビル400/100 mgを食事と共に投与したときのダルナビルのCmax及びAUClastは、空腹時投与と比較して約30%増加した。異なる内容の食事（総カロリーは240～928Kcal）を摂取したとき、食事の内容によるダルナビルのCmax及びAUClastに差はみられなかった38)。（外国人データ）

16.3 分布

ダルナビルのヒト血漿蛋白結合率は約95%であり、主に血漿α1酸性糖蛋白質に結合した39)。（in vitro試験、平衡透析法）

16.4 代謝

ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験で、ダルナビルは主にCYP3A4により酸化的に代謝されることが示唆された。ダルナビルの主な代謝物は3種類あり、野生型HIV株に対する活性はいずれも未変化体の10%以下であった。 健康成人に14C標識したダルナビル/リトナビル400/100 mgを単回経口投与したとき、血漿中放射能の大部分は未変化体由来であることが示された40)。（外国人データ）

16.5 排泄

健康成人に14C標識したダルナビル/リトナビル400/100 mgを単回経口投与したとき、投与放射能の約79.5%が糞中に、約13.9%が尿中に排泄された。また、未変化体の排泄率は、糞中が約41.2%、尿中が約7.7%であった21)。 ダルナビル150 mgを単独で静脈内投与したときの全身クリアランスは32.8L/hであり、リトナビル100 mgと併用したときの全身クリアランスは5.9L/hであった41)。（外国人データ）

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1肝機能障害

軽度及び中等度肝障害患者（各8例）に本剤/リトナビル600/100 mgを1日2回反復投与したときのダルナビルの薬物動態を健康被験者と比較したとき、顕著な差は認められなかった。なお、重度肝障害患者を対象とした試験は実施していない42)。

2. 16.6.2腎機能障害

中等度腎障害（CLCRが30～60mL/分）を有するHIV-1感染患者（20例）において、腎機能の低下によりダルナビルの薬物動態に有意な影響がないことが示された。重度腎障害又は末期腎疾患を有するHIV-1感染患者における試験は実施されていないが、ダルナビルは主に肝臓で代謝されることから、腎障害患者でダルナビルの全身クリアランスは低下しないと推察される。 ダルナビル及びリトナビルの血漿蛋白結合率は高いことから、血液透析や腹膜透析によって除去される可能性は低い。

3. 16.6.3妊婦、産婦への投与

妊娠中期のHIV感染患者（11例）に、本剤/リトナビル600/100mgを1日2回投与したとき、ダルナビルのCmax、AUC12h及びCminは、出産後（6～12週；11例）と比較してそれぞれ28％、24％及び17％減少した。妊娠後期（11例）では、ダルナビルのCmax及びAUC12hはそれぞれ19％及び17％減少し、Cminは2％上昇した。 妊娠中期のHIV感染患者（16例）に、ダルナビル/リトナビル800/100mgを1日1回投与したとき、ダルナビルのCmax、AUC24h及びCminは、出産後（6～12週；15例）と比較してそれぞれ34％、34％及び32％減少し、妊娠後期（14例）では、それぞれ31％、35％及び50％減少した43)。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1制酸剤の影響

ダルナビル/リトナビル400/100 mg（1日2回）とオメプラゾール20 mg（1日1回）又はラニチジン150 mg（1日2回）を併用したとき、オメプラゾール及びラニチジンはダルナビルのCmax及びAUC12に影響を及ぼさなかった44)。（外国人データ）