○気管支喘息
○アレルギー性鼻炎
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
効能・効果
用法・用量
通常、小児にはプランルカスト水和物として1日量7mg/kg（ドライシロップとして70mg/kg）を朝食後および夕食後の2回に分け、用時懸濁して経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。1日最高用量はプランルカスト水和物として10mg/kg（ドライシロップとして100mg/kg）とする。ただし、プランルカスト水和物として成人の通常の用量である450mg/日（ドライシロップとして4.5g/日）を超えないこと。 体重別の標準投与量は、通常、下記の用量を1回量とし、1日2回、朝食後および夕食後に経口投与する。
| 体 重 | ドライシロップ1回量 |
|---|---|
| 12kg以上18kg未満 | 0.5g（プランルカスト水和物として50mg） |
| 18kg以上25kg未満 | 0.7g（プランルカスト水和物として70mg） |
| 25kg以上35kg未満 | 1.0g（プランルカスト水和物として100mg） |
| 35kg以上45kg未満 | 1.4g（プランルカスト水和物として140mg） |
使用上の注意
- 〈気管支喘息〉
-
8.1本剤は気管支拡張剤、ステロイド剤等と異なり、すでに起こっている喘息発作を緩解する薬剤ではないので、このことは患者に十分説明しておく必要がある。
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8.2本剤を投与中、大発作をみた場合は、気管支拡張剤あるいはステロイド剤を投与する必要がある。
- 〈効能共通〉
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8.3本剤投与によりステロイド維持量を減量し得た患者で、本剤の投与を中止する場合は、原疾患再発のおそれがあるので注意すること。
-
8.4本剤を含めロイコトリエン拮抗剤使用時にChurg-Strauss症候群様の血管炎を生じたとの報告がある。これらの症状は、おおむね経口ステロイド剤の減量・中止時に生じている。本剤使用時は、特に好酸球数の推移及びしびれ、四肢脱力、発熱、関節痛、肺の浸潤影等の血管炎症状に注意すること。
-
8.5他のロイコトリエン拮抗剤を投与した患者で、因果関係は明らかではないがうつ病、自殺念慮、自殺及び攻撃的行動を含む精神症状が報告されているので、本剤の投与にあたっては患者の状態を十分に観察すること。
-
8.6本剤投与により効果が認められない場合には、漫然と長期にわたり投与しないように注意すること。特に、小児の通年性アレルギー性鼻炎については、臨床試験において、本剤群のプラセボ群に対する優越性は示されなかったため、患者の状態を観察し、有益性が認められない場合には漫然と投与しないこと。
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8.7小児では一般に自覚症状を訴える能力が劣るので、本剤の投与に際しては、保護者等に対し、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には速やかに主治医に連絡する等の適切な処置をするように注意を与えること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1長期ステロイド療法を受けている患者
本剤投与によりステロイドの減量をはかる場合は十分な管理下で徐々に行うこと。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。
9.7 小児等
低出生体重児、新生児、乳児を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
減量するなど注意すること。一般に生理機能が低下している。
相互作用
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| 主にCYP3A4によって代謝される薬剤 | 本剤及びこれらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある。 | 本剤はin vitro試験でCYP3A4により代謝され、これらの薬剤の代謝を競合的に阻害するとの報告がある。 |
| CYP3A4を阻害する薬剤 イトラコナゾール エリスロマイシン等 |
本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。 | in vitro、in vivo試験でこれらの薬剤により本剤の代謝が阻害されるとの報告がある。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| AST・ALTの上昇等 | 1%未満 |
| BUN上昇 | 1%未満 |
| CK上昇 | 頻度不明 |
| アルカリホスファターゼ上昇 | 頻度不明 |
| けいれん | 1%未満 |
| こわばり | 頻度不明 |
| しびれ | 頻度不明 |
| そう痒等 | 1%未満 |
| トリグリセリド上昇 | 頻度不明 |
| ビリルビン上昇 | 1%未満 |
| ふるえ | 頻度不明 |
| めまい | 1%未満 |
| 下痢 | 1%未満 |
| 不安 | 頻度不明 |
| 不整脈（頻脈・心房細動・期外収縮等） | 頻度不明 |
| 不眠 | 頻度不明 |
| 乳房痛 | 頻度不明 |
| 乳房腫脹・硬結 | 頻度不明 |
| 便秘 | 1%未満 |
| 倦怠感 | 頻度不明 |
| 出血 | 1%未満 |
| 動悸 | 頻度不明 |
| 口内炎 | 1%未満 |
| 口渇 | 頻度不明 |
| 味覚異常 | 頻度不明 |
| 咽喉頭異常感 | 1%未満 |
| 嘔吐 | 1%未満 |
| 嘔気 | 1%未満 |
| 四肢痛 | 頻度不明 |
| 多形滲出性紅斑 | 1%未満 |
| 女性化乳房 | 頻度不明 |
| 好酸球増多 | 1%未満 |
| 尿沈渣陽性 | 1%未満 |
| 尿潜血 | 1%未満 |
| 尿量減少 | 頻度不明 |
| 排尿障害 | 頻度不明 |
| 浮腫 | 頻度不明 |
| 潮紅 | 1%未満 |
| 生理不順 | 頻度不明 |
| 発熱 | 1%未満 |
| 発疹 | 1%未満 |
| 眠気 | 1%未満 |
| 筋肉痛 | 頻度不明 |
| 耳鳴 | 頻度不明 |
| 胃部不快感 | 1%未満 |
| 胸やけ | 頻度不明 |
| 胸部絞扼感 | 頻度不明 |
| 脱毛 | 頻度不明 |
| 腹痛 | 1%未満 |
| 腹部膨満感 | 頻度不明 |
| 興奮 | 1%未満 |
| 舌しびれ | 頻度不明 |
| 舌炎 | 頻度不明 |
| 蕁麻疹等 | 1%未満 |
| 蛋白尿 | 1%未満 |
| 関節痛 | 頻度不明 |
| 頭痛 | 1%未満 |
| 頻尿 | 1%未満 |
| 食欲不振 | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
プランルカスト水和物は気管支喘息の基本的病態形成に深く関与しているロイコトリエンの受容体に選択的に結合してその作用に拮抗し、気道収縮反応、気道の血管透過性亢進、気道粘膜の浮腫及び気道過敏性の亢進を抑制し、気管支喘息患者の臨床症状及び肺機能を改善させる。 また、プランルカスト水和物は鼻閉、鼻汁、くしゃみを三大主徴とするアレルギー性鼻炎の特徴的病態の成立に重要な役割を演じていることが示唆されているロイコトリエンの受容体に選択的に結合してその作用に拮抗し、鼻腔通気抵抗上昇、好酸球浸潤を伴う鼻粘膜浮腫、鼻粘膜過敏性を抑制し、さらに鼻粘膜過敏性抑制作用を介して間接的に、ヒスタミン、アセチルコリン及びその他の非特異的な刺激によるくしゃみや鼻汁等の臨床症状を改善する。
18.2 薬理作用
- 18.2.1ロイコトリエン（LT）受容体拮抗作用
成熟モルモット肺膜分画及び成熟モルモット鼻粘膜膜分画において、LTC4、LTD4、LTE4の受容体に選択的に結合してその作用に拮抗する。また、ヒスタミン、アセチルコリン及びセロトニン等には拮抗作用を示さず、アラキドン酸代謝酵素にもほとんど影響を与えない（in vitro）32),33)。幼若及び成熟モルモット肺膜分画のLTC4、LTD4、LTE4の受容体に選択的に結合してその作用に拮抗し、その阻害定数値は両動物間でほぼ同等であった（in vitro）34)。
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18.2.2気道収縮抑制作用
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(1)成人気管支喘息患者にプランルカスト水和物カプセルを経口投与すると、LTC4、LTD4吸入による気道収縮反応を抑制する35)。
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(2)成人気管支喘息患者にプランルカスト水和物カプセルを経口投与すると、抗原吸入による即時型喘息反応及び遅発型喘息反応を抑制する36)。
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(3)成人気管支攣縮型喘息患者の気道収縮反応を抑制する37)。
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(4)幼若及び成熟の感作モルモットの抗原誘発気道収縮を経口投与で抑制する34),38)。
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(5)幼若及び成熟のモルモット、ヒトの摘出気道平滑筋のLTC4、LTD4による収縮を抑制する（in vitro）32),39)。
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18.2.3気道過敏性抑制作用
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(1)成人気管支喘息患者にプランルカスト水和物カプセルを経口投与すると、メサコリンに対する気道過敏性を改善する40)。
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(2)成熟モルモットの抗原吸入によるアセチルコリン又はヒスタミンの気道過敏性の亢進を経口投与で、またLTによるヒスタミンの気道過敏性の亢進を静脈内投与で抑制する38),41),42)。
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18.2.4気道の血管透過性及び粘膜浮腫の抑制作用（抗炎症作用）
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(1)成熟モルモットの抗原誘発による気道の血管透過性の亢進を経口投与で抑制する43)。
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(2)成熟モルモットのLTC4、LTD4による気道粘膜の浮腫形成を静脈内投与で抑制する42)。
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18.2.5肺機能の改善作用
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(1)成人気管支喘息患者にプランルカスト水和物カプセルを経口投与すると、努力性呼気1秒量及び最大呼気流量を改善する12),13)。
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(2)小児気管支喘息患者にプランルカスト水和物ドライシロップを経口投与すると、最大呼気流量を改善する8)。
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18.2.6鼻腔通気抵抗上昇抑制作用
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(1)成人通年性アレルギー性鼻炎患者にプランルカスト水和物カプセルを経口投与すると、抗原鼻誘発による鼻腔通気抵抗の上昇を抑制する44)。
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(2)幼若及び成熟の感作モルモットの抗原誘発による鼻腔通気抵抗の上昇を経口投与で抑制する45),46)。
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(3)幼若及び成熟のモルモットのLTD4による鼻腔通気抵抗の上昇を経口投与で抑制する47)。
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18.2.7好酸球浸潤を伴う鼻粘膜浮腫の抑制作用
成熟の感作モルモットの抗原誘発による好酸球浸潤を伴う鼻粘膜の浮腫を経口投与で抑制する45)。
- 18.2.8鼻粘膜過敏性抑制作用
成熟の感作モルモットの抗原誘発によるヒスタミンに対するくしゃみ反応の増強を経口投与で抑制する48)。
薬物動態
16.1 血中濃度
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16.1.1母集団薬物動態（PPK）解析
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(1)小児気管支喘息患者22例と健康成人6例（計175時点）を対象としたPPK解析により求めた吸収速度定数（ka）は0.493hr-1、みかけの分布容積（Vd/F）は1.53L/kg、成人の経口クリアランス（CL/F）は1.14L/hr/kg、小児のCL/Fは1.81L/hr/kgであり、CL/Fは小児の方が成人より1.59倍大きかった1)。
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(2)小児気管支喘息患者22例と小児アレルギー性鼻炎患者76例（計192時点）を対象としたPPK解析の結果、CL/Fに影響を及ぼす共変量として年齢が認められ、3歳、7歳、14歳のCL/Fは、それぞれ1.77、1.47、0.944L/hr/kgと推定された。その他の共変量（性別、気管支喘息の罹患、アレルギー性鼻炎の罹患、気管支喘息とアレルギー性鼻炎の併発、総ビリルビン値の異常、血清クレアチニンの異常、テオフィリンの併用）は、CL/Fに影響を及ぼさなかった2),3)。
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16.1.2生物学的同等性試験
プランルカストDS10%「日医工」及びオノンドライシロップ10%を、クロスオーバー法によりそれぞれ1g（プランルカスト水和物として100mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中プランルカスト濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された4)。
（注意：本品は小児用製剤であり、承認用法は食後投与である。）
| 判定パラメータ | 参考パラメータ | |||
|---|---|---|---|---|
| AUC0→10 （ng・hr/mL） |
Cmax （ng/mL） |
Tmax （hr） |
t1/2 （hr） |
|
| プランルカストDS10%「日医工」 | 2036±634 | 577±137 | 2.38±1.09 | 1.72±0.44 |
| オノンドライシロップ10% | 2177±832 | 569±165 | 2.69±1.40 | 1.76±0.43 |
（1g投与，Mean±S.D.，n＝16）
血漿中薬物濃度推移
血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
16.3 分布
ヒト血清に対する蛋白結合率は99.7～99.8%であり、その主結合蛋白はアルブミンである（in vitro、限外ろ過法）5)。
16.4 代謝
プランルカスト水和物は主として肝薬物代謝酵素チトクロームP450（CYP3A4）で代謝される（in vitro）6)。
16.5 排泄
健康成人5例にプランルカスト水和物カプセル225mgを食後に単回経口投与すると、投与後72時間までに尿中及び糞中にそれぞれ投与量の0.24%及び98.9%が排泄される。血漿中、尿中及び糞中の主要代謝物は水酸化体で、尿中排泄物の大部分はそのグルクロン酸抱合体である7)。