プランルカストドライシロップ10%「NIG」

18.1 作用機序

プランルカストは気管支喘息の基本的病態形成に深く関与しているロイコトリエンの受容体に選択的に結合してその作用に拮抗し、気道収縮反応、気道の血管透過性亢進、気道粘膜の浮腫及び気道過敏性の亢進を抑制し、気管支喘息患者の臨床症状及び肺機能を改善させる。 また、プランルカストは鼻閉、鼻汁、くしゃみを三大主徴とするアレルギー性鼻炎の特徴的病態の成立に重要な役割を演じていることが示唆されているロイコトリエンの受容体に選択的に結合してその作用に拮抗し、鼻腔通気抵抗上昇、好酸球浸潤を伴う鼻粘膜浮腫、鼻粘膜過敏性を抑制し、さらに鼻粘膜過敏性抑制作用を介して間接的に、ヒスタミン、アセチルコリン及びその他の非特異的な刺激によるくしゃみや鼻汁等の臨床症状を改善する。

18.2 薬理作用

1. 18.2.1ロイコトリエン（LT）受容体拮抗作用

成熟モルモット肺膜分画及び成熟モルモット鼻粘膜膜分画において、LTC4、LTD4、LTE4の受容体に選択的に結合してその作用に拮抗する。また、ヒスタミン、アセチルコリン及びセロトニン等には拮抗作用を示さず、アラキドン酸代謝酵素にもほとんど影響を与えない20),21)（in vitro）。幼若及び成熟モルモット肺膜分画のLTC4、LTD4、LTE4の受容体に選択的に結合してその作用に拮抗し、その阻害定数値は両動物間でほぼ同等であった22)（in vitro）。

2. 18.2.2気道収縮抑制作用

3. (1)成人気管支攣縮型喘息患者の気道収縮反応を抑制する23)。

4. (2)幼若及び成熟の感作モルモットの抗原誘発気道収縮を経口投与で抑制する22),24)。

5. (3)モルモット、ヒトの摘出気道平滑筋のLTC4、LTD4による収縮を抑制する20),25)（in vitro）。

6. 18.2.3気道過敏性抑制作用

7. (1)成人気管支喘息患者にカプセル剤を経口投与すると、メサコリンに対する気道過敏性を改善する26)。

8. (2)成熟モルモットの抗原吸入によるアセチルコリン又はヒスタミンの気道過敏性の亢進を経口投与で、またLTによるヒスタミンの気道過敏性の亢進を静脈内投与で抑制する24),27),28)。

9. 18.2.4気道の血管透過性及び粘膜浮腫の抑制作用（抗炎症作用）

10. (1)成熟モルモットの抗原誘発による気道の血管透過性の亢進を経口投与で抑制する29)。

11. (2)成熟モルモットのLTC4、LTD4による気道粘膜の浮腫形成を静脈内投与で抑制する28)。

12. 18.2.5肺機能の改善作用

13. (1)成人気管支喘息患者にカプセル剤を経口投与すると、努力性呼気1秒量及び最大呼気流量を改善する30),31)。

14. (2)小児気管支喘息患者にプランルカストを経口投与すると、最大呼気流量を改善する9)。

15. 18.2.6鼻腔通気抵抗上昇抑制作用

16. (1)成人通年性アレルギー性鼻炎患者にカプセル剤を経口投与すると、抗原鼻誘発による鼻腔通気抵抗の上昇を抑制する32)。

17. (2)幼若及び成熟の感作モルモットの抗原誘発による鼻腔通気抵抗の上昇を経口投与で抑制する33),34)。

18. (3)幼若及び成熟のモルモットのLTD4による鼻腔通気抵抗の上昇を経口投与で抑制する35)。

19. 18.2.7好酸球浸潤を伴う鼻粘膜浮腫の抑制作用

成熟の感作モルモットの抗原誘発による好酸球浸潤を伴う鼻粘膜の浮腫を経口投与で抑制する33)。

8. 18.2.8鼻粘膜過敏性抑制作用

成熟の感作モルモットの抗原誘発によるヒスタミンに対するくしゃみ反応の増強を経口投与で抑制する36)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1母集団薬物動態（PPK）解析

2. (1)小児気管支喘息患者22例と健康成人6例（計175時点）を対象としたPPK解析により求めた吸収速度定数（ka）は0.493hr-1、みかけの分布容積（Vd/F）は1.53L/kg、成人の経口クリアランス（CL/F）は1.14L/hr/kg、小児のCL/Fは1.81L/hr/kgであり、CL/Fは小児の方が成人より1.59倍大きかった1)。

3. (2)小児気管支喘息患者22例と小児アレルギー性鼻炎患者76例（計192時点）を対象としたPPK解析の結果、CL/Fに影響を及ぼす共変量として年齢が認められ、3歳、7歳、14歳のCL/Fは、それぞれ1.77、1.47、0.944L/hr/kgと推定された。その他の共変量（性別、気管支喘息の罹患、アレルギー性鼻炎の罹患、気管支喘息とアレルギー性鼻炎の併発、総ビリルビン値の異常、血清クレアチニンの異常、テオフィリンの併用）は、CL/Fに影響を及ぼさなかった2),3)。

4. 16.1.2生物学的同等性試験

• • プランルカストドライシロップ10%「NIG」とオノンドライシロップ10%を、クロスオーバー法によりそれぞれ1g（プランルカスト水和物として100mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された4)。

※プランルカスト水和物としての投与量　　 　　（平均±標準偏差、n=30）

• 血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.3 分布

ヒト血清に対する蛋白結合率は99.7～99.8%であり、その主結合蛋白はアルブミンである5)（in vitro、限外ろ過法）。

16.4 代謝

プランルカストは主として肝薬物代謝酵素チトクロームP450（CYP3A4）で代謝される6)（in vitro）。

16.5 排泄

健康成人5例にカプセル剤225mgを食後に単回経口投与すると、投与後72時間までに尿中及び糞中にそれぞれ投与量の0.24%及び98.9%が排泄される。血漿中、尿中及び糞中の主要代謝物は水酸化体で、尿中排泄物の大部分はそのグルクロン酸抱合体である7)。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1動物における薬物相互作用

カニクイザルでケトコナゾールとの併用によりプランルカストの血中濃度が上昇（Cmaxが2.8倍、AUCが2倍）するとの報告がある8)。