アレルギー性鼻炎
Clinical snapshot
プソフェキ配合錠「サワイ」
フェキソフェナジン塩酸塩塩酸プソイドエフェドリン
添付文書改訂
2023年09月01日
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
-
2.1本剤の成分及び塩酸プソイドエフェドリンと化学構造が類似する化合物（エフェドリン塩酸塩又はメチルエフェドリン塩酸塩を含有する製剤）に対し過敏症の既往歴のある患者
-
2.2重症の高血圧の患者［症状が悪化するおそれがある。］
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2.3重症の冠動脈疾患の患者［症状が悪化するおそれがある。］
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2.4閉塞隅角緑内障の患者［症状が悪化するおそれがある。］
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2.5尿閉のある患者［症状が悪化するおそれがある。］
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2.6交感神経刺激薬による不眠、めまい、脱力、振戦、不整脈等の既往歴のある患者［塩酸プソイドエフェドリンの交感神経刺激作用が強くあらわれるおそれがある。］
効能・効果
用法・用量
通常、成人及び12歳以上の小児には1回2錠（フェキソフェナジン塩酸塩として60mg及び塩酸プソイドエフェドリンとして120mg）を1日2回、朝及び夕の空腹時に経口投与する。
使用上の注意
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8.1本剤の使用は鼻閉症状が強い期間のみの最小限の期間にとどめ、鼻閉症状の緩解がみられた場合には、速やかに抗ヒスタミン剤単独療法等への切り替えを考慮すること。本剤を2週間を超えて投与したときの有効性及び安全性は臨床試験では検討されていない。2週を超えて投与する場合には患者の症状を確認しながら投与すること。
-
8.2効果が認められない場合には、漫然と長期にわたり投与しないように注意すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1糖尿病の患者
血糖値が上昇するおそれがある。
- 9.1.2高血圧の患者（重症の高血圧の患者を除く）
血圧が上昇するおそれがある。
- 9.1.3虚血性心疾患の患者（重症の冠動脈疾患の患者を除く）
虚血性心疾患が悪化するおそれがある。
- 9.1.4眼圧上昇のある患者（閉塞隅角緑内障の患者を除く）
眼圧が上昇するおそれがある。
- 9.1.5甲状腺機能亢進症の患者
交感神経刺激作用が増強するおそれがある。
- 9.1.6前立腺肥大のある患者（尿閉のある患者を除く）
排尿困難が悪化するおそれがある。
9.2 腎機能障害患者
適宜減量すること。塩酸プソイドエフェドリンは主として腎臓を経て尿中に排泄され、腎機能障害患者では排泄が遅延し、作用が強くあらわれるおそれがある。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
9.6 授乳婦
授乳中の女性には本剤投与中は授乳を避けさせること。塩酸プソイドエフェドリンでは、ヒト乳汁中へ移行することが報告されている。また、フェキソフェナジン塩酸塩では、動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている。
9.7 小児等
低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は12歳未満の小児に対する有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。腎機能が低下していることが多く、血中濃度が上昇する場合がある。
相互作用
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| • エリスロマイシン | フェキソフェナジン塩酸塩の血漿中濃度を上昇させるとの報告がある。 | P糖蛋白の阻害によるフェキソフェナジン塩酸塩のクリアランスの低下及び吸収率の増加に起因するものと推定される。 |
| • 水酸化アルミニウム・水酸化マグネシウム含有製剤） | フェキソフェナジン塩酸塩の作用を減弱させることがあるので、同時に服用させないなど慎重に投与すること。 | 水酸化アルミニウム・水酸化マグネシウムがフェキソフェナジン塩酸塩を一時的に吸着することにより吸収量が減少することによるものと推定される。 |
| • 交感神経系に対し抑制的に作用する降圧剤• メチルドパ • レセルピン |
降圧作用が減弱することがある。 | 塩酸プソイドエフェドリンの交感神経刺激作用により、交感神経抑制作用を減弱する。 |
| • 交感神経刺激薬 | 塩酸プソイドエフェドリンの心血管に対する作用が増強されることがある。 | 共に交感神経刺激作用を有するため。 |
| • 選択的MAO-B阻害剤• セレギリン | 血圧上昇等が起こるおそれがある。 | セレギリンのMAO-B選択性が低下した場合、交感神経刺激作用が増強されると考えられる。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| ALT上昇 | 頻度不明 |
| AST上昇 | 頻度不明 |
| しびれ感 | 頻度不明 |
| そう痒 | 頻度不明 |
| めまい | 頻度不明 |
| 下痢 | 頻度不明 |
| 不安 | 頻度不明 |
| 不整脈 | 頻度不明 |
| 不眠 | 頻度不明 |
| 中枢神経刺激 | 頻度不明 |
| 便秘 | 頻度不明 |
| 倦怠感 | 頻度不明 |
| 動悸 | 頻度不明 |
| 口渇 | 頻度不明 |
| 味覚異常 | 頻度不明 |
| 呼吸困難 | 頻度不明 |
| 嘔吐 | 頻度不明 |
| 嘔気 | 頻度不明 |
| 尿閉 | 頻度不明 |
| 幻覚 | 頻度不明 |
| 循環虚脱 | 頻度不明 |
| 恐怖 | 頻度不明 |
| 悪夢 | 頻度不明 |
| 振戦 | 頻度不明 |
| 排尿困難 | 頻度不明 |
| 月経異常 | 頻度不明 |
| 浮腫 | 頻度不明 |
| 消化不良 | 頻度不明 |
| 潮紅 | 頻度不明 |
| 激越 | 頻度不明 |
| 疲労 | 頻度不明 |
| 発疹 | 頻度不明 |
| 眠気 | 頻度不明 |
| 睡眠障害 | 頻度不明 |
| 神経過敏 | 頻度不明 |
| 緊張 | 頻度不明 |
| 胸痛 | 頻度不明 |
| 脱力 | 頻度不明 |
| 腹痛 | 頻度不明 |
| 落ち着きのなさ | 頻度不明 |
| 蒼白 | 頻度不明 |
| 蕁麻疹 | 頻度不明 |
| 虚血性大腸炎 | 頻度不明 |
| 血圧上昇 | 頻度不明 |
| 血管浮腫 | 頻度不明 |
| 頭痛 | 頻度不明 |
| 頻尿 | 頻度不明 |
| 頻脈 | 頻度不明 |
| 食欲不振 | 頻度不明 |
| 高血圧 | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
- 18.1.1フェキソフェナジン塩酸塩
選択的ヒスタミンH1受容体拮抗作用を主作用とし、加えて炎症性サイトカイン産生抑制作用、好酸球遊走抑制作用及び各種ケミカルメディエーター遊離抑制作用を示す。
- 18.1.2塩酸プソイドエフェドリン
α受容体を刺激し、鼻粘膜の血管平滑筋を収縮させ、血流を減少させることにより、鼻粘膜の充血や腫脹を軽減し、強い鼻閉改善効果を示す22),23),24),25),26)。
18.2 ヒスタミンH1受容体拮抗作用
フェキソフェナジン塩酸塩は、ヒスタミンH1受容体においてヒスタミンと拮抗し、モルモット摘出回腸標本及び気管標本におけるヒスタミン誘発収縮を抑制した（10-7〜3×10-6M）。また、全身投与でモルモット・ヒスタミン誘発気道収縮及び皮膚反応を抑制した。なお、フェキソフェナジン塩酸塩にはアドレナリン、アセチルコリン、セロトニン及びタキキニンの各受容体並びにL型カルシウムチャネルに対する親和性は認められていない27)。
18.3 I型アレルギー病態モデル動物に対する作用
フェキソフェナジン塩酸塩は、モルモット抗原誘発アレルギー性鼻炎、ラット受身皮膚アナフィラキシー（PCA）反応、ラット抗原誘発全身性アナフィラキシー反応及びモルモット抗原誘発即時型喘息反応を抑制した28)。
18.4 好酸球、炎症性サイトカイン及び細胞接着分子に対する作用
フェキソフェナジン塩酸塩は、季節性アレルギー性鼻炎患者由来鼻粘膜上皮細胞培養上清により誘発されるヒト好酸球の遊走を10-6M以上で抑制した。また、季節性アレルギー性鼻炎患者由来鼻粘膜上皮細胞を活性化ヒト好酸球とともに培養したときに培養上清中に遊離される炎症性サイトカインであるIL-8及びGM-CSFをそれぞれ10-6M以上及び10-9M以上で抑制し、細胞接着分子であるsICAM-1を10-9M以上で減少させた29)。
18.5 ケミカルメディエーター遊離抑制作用
フェキソフェナジン塩酸塩は、健康成人の末梢血好塩基球及びアトピー性皮膚炎患者の末梢血白血球からの抗ヒトIgE抗体刺激によるヒスタミン遊離を抑制した（10-6〜10-5M）。また、モルモット抗原誘発即時型喘息モデルにおいて気管支肺胞洗浄液（BALF）中のロイコトリエン量を減少させた30)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1日本人健康成人男子28例にフェキソフェナジン塩酸塩30mg・塩酸プソイドエフェドリン60mg配合錠（以下、配合錠）2錠又はフェキソフェナジン塩酸塩錠60mg1錠を反復経口投与したとき、血漿中フェキソフェナジン及びプソイドエフェドリンのパラメータは以下のとおりであった1)。
| 投与量 | Cmax （ng/mL） |
AUC0-12 （ng・hr/mL） |
tmax （hr） |
t1/2z （hr） |
CL/F （L/hr） |
|---|---|---|---|---|---|
| 初回投与後 | |||||
| フェキソフェナジン塩酸塩錠60mg1錠 | 207±92.5 | 1120±345 | 2.00（1.00-6.00） | － | － |
| 配合錠2錠 | 315±126 | 1690±580 | 1.75（1.00-5.00） | － | － |
| 1日2回5日間反復投与後 | |||||
| フェキソフェナジン塩酸塩錠60mg1錠 | 286±133 | 1610±589 | 1.50（1.00-4.00） | 15.3±10.7 | 41.7±13.7 |
| 配合錠2錠 | 328±148 | 1790±613 | 1.75（1.00-4.00） | 18.4±8.58 | 37.6±12.9 |
平均値±標準偏差、tmaxは中央値（最小値－最大値）
| 投与量 | Cmax （ng/mL） |
AUC0-12 （ng・hr/mL） |
tmax （hr） |
t1/2z （hr） |
CL/F （L/hr） |
|---|---|---|---|---|---|
| 初回投与後 | |||||
| 配合錠2錠 | 251±34.7 | 2240±339 | 5.00（3.00-6.00） | － | － |
| 1日2回5日間反復投与後 | |||||
| 配合錠2錠 | 371±64.0 | 3500±655 | 5.00（2.50-6.02） | 6.39±1.40 | 35.4±6.3 |
平均値±標準偏差、tmaxは中央値（最小値－最大値）
- 16.1.2生物学的同等性試験
プソフェキ配合錠「サワイ」〔処方変更前〕とディレグラ配合錠を健康成人男子にそれぞれ1錠（フェキソフェナジン塩酸塩として30mg、塩酸プソイドエフェドリンとして60mg）単回経口投与（クロスオーバー法）し、フェキソフェナジン及びプソイドエフェドリンの血漿中濃度を測定した注1)。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された2)。
注1)フェキソフェナジンは空腹時投与試験を、徐放層に含まれるプソイドエフェドリンは空腹時及び食後投与試験を行った。
- (1)フェキソフェナジン
| Cmax （ng/mL） |
Tmax （hr） |
T1/2 （hr） |
AUC0-24hr （ng・hr/mL） |
||
|---|---|---|---|---|---|
| 空腹時投与 | プソフェキ配合錠「サワイ」 〔処方変更前〕 |
146.5±71.4 | 1.8±0.9 | 5.0±0.8 | 859.2±307.9 |
| ディレグラ配合錠 | 131.4±57.7 | 2.0±1.1 | 4.9±0.9 | 789.6±259.7 |
（Mean±S.D., n=56）
- (2)プソイドエフェドリン
| Cmax （ng/mL） |
Tmax （hr） |
T1/2 （hr） |
AUC0-48hr （ng・hr/mL） |
||
|---|---|---|---|---|---|
| 空腹時投与（n=56） | プソフェキ配合錠「サワイ」 〔処方変更前〕 |
131.7±18.7 | 5.0±1.5 | 6.1±0.8 | 2150.6±450.7 |
| ディレグラ配合錠 | 129.8±18.1 | 4.7±1.3 | 6.3±1.0 | 2026.8±445.6 | |
| 食後投与（n=20） | プソフェキ配合錠「サワイ」 〔処方変更前〕 |
139.2±20.6 | 4.5±1.5 | 5.7±0.6 | 2139.3±411.0 |
| ディレグラ配合錠 | 146.2±20.6 | 4.5±0.9 | 6.3±1.0 | 1977.3±432.7 |
（Mean±S.D.）
血漿中濃度ならびにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
16.2 吸収
- 16.2.1食事の影響
日本人健康成人男子に配合錠2錠を単回経口投与したとき、絶食時に対する食後投与時の血漿中プソイドエフェドリンのCmax及びAUC0-72の幾何平均比の90%両側信頼区間はそれぞれ0.96〜1.10及び0.90〜1.00であったのに対し、血漿中フェキソフェナジンではそれぞれ0.29〜0.43及び0.33〜0.43であった3)。
- 16.2.2バイオアベイラビリティ
クロスオーバー法により、日本人健康成人男子28例に配合錠2錠又はフェキソフェナジン塩酸塩錠60mg1錠を1日2回5日間反復投与したときのフェキソフェナジンのバイオアベイラビリティは同様であった1)。
16.3 分布
健康成人にフェキソフェナジン塩酸塩40、200及び400mgを1日2回経口投与注2)したとき、投与後1時間及び12時間のフェキソフェナジンのin vivoにおける血漿蛋白との結合率は、13〜7359ng/mLの濃度範囲で60〜82%（69.4±5.9%）であった。 プソイドエフェドリンのin vivoにおける血漿蛋白との結合率は、0.2〜1.8μg/mLの濃度範囲で79.4±7.3%であった4),5)。
注2)成人におけるフェキソフェナジン塩酸塩の承認用量は1回60mg、1日2回である。
16.4 代謝
プソイドエフェドリンは、1%以下が肝臓でN-脱メチル化され、活性代謝物のノルプソイドエフェドリンへと代謝されることが報告されている6)。
16.5 排泄
健康成人男子8例にフェキソフェナジン塩酸塩カプセル60mg注3)を単回経口投与したときの投与後48時間までの尿中フェキソフェナジンの平均累積回収率は11.1%であった。 健康成人男子に14C-フェキソフェナジン塩酸塩溶液60mgを単回経口投与したとき、投与後11日までの尿及び糞中の回収率は91.5%で、放射能を示す分画のほとんどはフェキソフェナジンであり、糞中に約80%、尿中に約11.5%排泄された。プソイドエフェドリンは、投与後24時間以内に、投与量の43〜96%が未変化体として尿中に排泄される。消失半減期は、尿中pHが6未満で短縮し、8を超えると延長する可能性があることが報告されている6),7),8),9)（外国人データ）。
注3)フェキソフェナジン塩酸塩カプセルとフェキソフェナジン塩酸塩錠60mgは生物学的に同等であった。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1腎機能障害患者
成人の腎機能障害患者29例にフェキソフェナジン塩酸塩カプセル80mg注2)を単回投与したとき、クレアチニンクリアランス41〜80mL/min及び11〜40mL/minの患者におけるフェキソフェナジンのCmaxは健康成人に比し、それぞれ1.5倍及び1.7倍高く、平均消失半減期はそれぞれ1.6倍及び1.8倍長かった。また、透析患者（クレアチニンクリアランス：10mL/min以下）におけるフェキソフェナジンのCmaxは健康成人に比し、1.5倍高く、平均消失半減期は1.4倍長かった。なお、忍容性は良好であった10)（外国人データ）。
- 16.6.2肝機能障害患者
成人の肝機能障害患者17例にフェキソフェナジン塩酸塩カプセル80mg注2)を単回投与したとき、肝機能障害患者におけるフェキソフェナジンの薬物動態は、被験者間の分散も大きく、肝障害の程度による体内動態の差はみられなかった。Child-Pugh分類でB又はC1であった患者のフェキソフェナジンのAUC0-∞は2176ng・hr/mL、Cmaxは281ng/mL、t1/2は16.0hrであった。これらの値は健康若年者における値のそれぞれ1.2、1.1、1.2倍であった。なお、忍容性は良好であった11)（外国人データ）。
- 16.6.3高齢者
65歳以上の健康高齢者20例にフェキソフェナジン塩酸塩カプセル80mg注2)を単回投与したときのフェキソフェナジンのAUC0-∞は2906ng・hr/mL、Cmaxは418ng/mL、t1/2は15.2hrであった。これらの値は健康若年者における値のそれぞれ1.6、1.6、1.1倍であった。なお、忍容性は良好であった12)（外国人データ）。
16.7 薬物相互作用
外国人健康成人男子22例に、クロスオーバー法でフェキソフェナジン塩酸塩60mg錠、塩酸プソイドエフェドリン120mg錠（徐放剤）及び両剤を併用して反復経口投与したとき、定常状態下における、単独投与時に対する併用投与時のフェキソフェナジン及びプソイドエフェドリンの血漿中Cmax及びAUC0-12はほぼ同様であった13)（外国人データ）。
- 16.7.1エリスロマイシン
健康成人男子18例にフェキソフェナジン塩酸塩円形錠1回120mg注2),注4)1日2回とエリスロマイシン1回300mg1日4回7日間併用して反復経口投与したとき、血漿中フェキソフェナジンのCmaxはフェキソフェナジン塩酸塩単独投与時の約2倍に上昇した。一方、血漿中エリスロマイシン濃度には、併用による影響はなかった。この血漿中フェキソフェナジン濃度上昇の機序は動物試験から、P糖蛋白の阻害によるフェキソフェナジンのクリアランスの低下及び吸収率の増加に起因するものと推定された14),15)。
注4)フェキソフェナジン塩酸塩円形錠とフェキソフェナジン塩酸塩錠60mgは生物学的に同等であった。
- 16.7.2水酸化アルミニウム・水酸化マグネシウム含有製剤
健康成人男子22例にフェキソフェナジン塩酸塩カプセル120mg注2)の投与15分前に水酸化アルミニウム・水酸化マグネシウム含有製剤を単回投与したとき、フェキソフェナジンのAUC0-30及びCmaxはフェキソフェナジン塩酸塩単独投与時の約40%減少した16)（外国人データ）。
- 16.7.3ケトコナゾール
健康成人男子23例にフェキソフェナジン塩酸塩カプセル1回120mg注2)1日2回とケトコナゾール錠400mg1日1回7日間併用して反復経口投与したとき、血漿中フェキソフェナジン濃度はフェキソフェナジン塩酸塩単独投与時の約2倍に上昇したが、血漿中ケトコナゾール濃度には、併用による影響はなかった（外国人データ）。血漿中フェキソフェナジン濃度上昇の機序はエリスロマイシンと同様と推定された17)。
- 16.7.4オメプラゾール
健康成人男子23例にフェキソフェナジン塩酸塩カプセル120mg注2)の投与11時間前と1時間前にオメプラゾールカプセルをそれぞれ40mg及び20mgを単回投与したとき、フェキソフェナジン塩酸塩の薬物動態に影響はなかった16)（外国人データ）。