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腎移植における拒否反応の抑制
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原発性糸球体疾患を原因とするネフローゼ症候群（副腎皮質ホルモン剤のみでは治療困難な場合に限る。また、頻回再発型のネフローゼ症候群を除く。）
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ループス腎炎（持続性蛋白尿、ネフローゼ症候群または腎機能低下が認められ、副腎皮質ホルモン剤のみでは治療困難な場合に限る。）
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関節リウマチ（過去の治療において、非ステロイド性抗炎症剤さらに他の抗リウマチ薬の少なくとも1剤により十分な効果の得られない場合に限る。）
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1本剤に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者
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2.2白血球数3,000/mm3以下の患者［骨髄機能抑制を増悪させ、重篤な感染症、出血傾向等が発現するおそれがある。］
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2.3妊婦又は妊娠している可能性のある女性
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2.4生ワクチンを接種しないこと
効能・効果
用法・用量
- 〈腎移植における拒否反応の抑制〉
通常、体重1kg当り下記量を1日量として、1日1～3回に分けて経口投与する。
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初期量としてミゾリビン2～3mg相当量 維持量としてミゾリビン1～3mg相当量
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しかし、本剤の耐薬量および有効量は患者によって異なるので、最適の治療効果を得るために用量の注意深い増減が必要である。
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〈原発性糸球体疾患を原因とするネフローゼ症候群、ループス腎炎〉
通常、成人1回ミゾリビンとして50mgを1日3回経口投与する。 ただし、腎機能の程度により減量等を考慮すること。 なお、本剤の使用以前に副腎皮質ホルモン剤が維持投与されている場合には、その維持用量に本剤を上乗せして用いる。症状により副腎皮質ホルモン剤の用量は適宜減量する。
- 〈関節リウマチ〉
通常、成人1回ミゾリビンとして50mgを1日3回経口投与する。なお、症状により適宜増減する。 ただし、腎機能の程度により減量等を考慮すること。
使用上の注意
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8.1骨髄機能抑制等の重篤な副作用が起こることがあるので、頻回に臨床検査（血液検査、肝機能・腎機能検査等）を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。
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8.2感染症・出血傾向の発現又は増悪に十分注意すること。患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
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8.3プリン合成阻害作用に基づく尿酸生成増加のため尿酸値の上昇があらわれることがある。ブレディニン錠（以下、普通錠）を用いたネフローゼ症候群に対する臨床試験において、尿酸値の上昇が231例中21例（9.1%）に認められ、10mg/dL以上11例、最高値13.1mg/dLであった。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1骨髄機能抑制のある患者
骨髄機能抑制を増悪させ、重篤な感染症、出血傾向等が発現するおそれがある。
- 9.1.2感染症を合併している患者
ウイルス性肝炎においては、肝炎を増悪させることがある。 骨髄機能抑制により、感染症を増悪させるおそれがある。
- 9.1.3肝炎ウイルスキャリアの患者
肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化やC型肝炎の悪化の徴候や症状の発現に注意すること。免疫抑制剤を投与されたB型肝炎ウイルスキャリアの患者において、B型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎があらわれることがある。また、HBs抗原陰性の患者において、免疫抑制剤の投与開始後にB型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎を発症した症例が報告されている。また、C型肝炎ウイルスキャリアの患者において、免疫抑制剤の投与開始後にC型肝炎の悪化がみられることがある。
- 9.1.4出血性素因のある患者
骨髄機能抑制により、出血傾向が発現するおそれがある。
9.2 腎機能障害患者
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9.2.1本剤は主として腎臓から排泄されるため、腎機能障害患者では排泄が遅延し、骨髄機能抑制等の重篤な副作用が起こることがある。
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9.2.2尿酸値の上昇を伴って急性腎障害があらわれることがある。
9.4 生殖能を有する者
性腺に対する影響を考慮すること。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。催奇形性を疑う症例報告があり2)、また、動物実験（ラット3)、ウサギ4)）で催奇形作用が報告されている。
9.6 授乳婦
授乳しないことが望ましい。 分娩後のラットにおいて乳汁移行が認められた5)。
9.7 小児等
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9.7.1副作用の発現に特に注意し、慎重に投与すること。
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9.7.2性腺に対する影響を考慮すること。
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9.7.3小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
腎機能（血清クレアチニン値等）及び年齢、体重を考慮し適宜減量すること。本剤は、主として腎臓から排泄されるが、高齢者では腎機能が低下していることが多いため、排泄が遅延するおそれがある。
相互作用
10.1 併用禁忌(併用しないこと)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| 生ワクチン • 乾燥弱毒生麻しんワクチン、乾燥弱毒生風しんワクチン、経口生ポリオワクチン、乾燥BCG等 |
ワクチン由来の感染を増強又は持続させるおそれがあるので、本剤投与中に生ワクチンを接種しないこと。 | 免疫機能が抑制された患者への生ワクチン接種により、感染の可能性が増加する。 |
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| 不活化ワクチン • インフルエンザワクチン等 |
ワクチンの効果が得られないおそれがある。 | 免疫抑制作用により、ワクチンに対する免疫が得られないおそれがある。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| ALP | 1〜5%未満 |
| ALP上昇 | 1〜5%未満 |
| ALT | 1〜5%未満 |
| BUN | 1〜5%未満 |
| LAP | 1〜5%未満 |
| LDH | 1〜5%未満 |
| γ-GTP | 1〜5%未満 |
| ガンマグロブリン低下 | 1%未満 |
| クレアチニンの上昇等） | 1〜5%未満 |
| しびれ | 1〜5%未満 |
| そう痒感 | 1〜5%未満 |
| ビリルビンの上昇等） | 1〜5%未満 |
| ほてり | 1%未満 |
| めまい | 1〜5%未満 |
| 下痢 | 1〜5%未満 |
| 便秘 | 1〜5%未満 |
| 全身倦怠感 | 1〜5%未満 |
| 動悸 | 1%未満 |
| 口内炎 | 1〜5%未満 |
| 口渇 | 1〜5%未満 |
| 味覚異常 | 1〜5%未満 |
| 四肢異常知覚 | 1%未満 |
| 尿酸値の上昇 | 1〜5%未満 |
| 悪寒 | 1%未満 |
| 悪心・嘔吐 | 1〜5%未満 |
| 月経異常 | 1%未満 |
| 浮腫 | 1〜5%未満 |
| 痛風 | 頻度不明 |
| 発熱 | 1〜5%未満 |
| 発疹 | 1〜5%未満 |
| 眠気 | 1%未満 |
| 眼球充血 | 頻度不明 |
| 耳鳴 | 1%未満 |
| 肝機能異常（AST | 1〜5%未満 |
| 胸痛 | 1%未満 |
| 脱毛 | 1〜5%未満 |
| 腎機能異常（蛋白尿 | 1〜5%未満 |
| 腹痛 | 1〜5%未満 |
| 腹部膨満感 | 1%未満 |
| 舌炎 | 1〜5%未満 |
| 舌苔 | 1%未満 |
| 血尿 | 1〜5%未満 |
| 軟便 | 1%未満 |
| 頭痛 | 1〜5%未満 |
| 食欲不振 | 1〜5%未満 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
プリン合成系のイノシン酸からグアニル酸に至る経路を拮抗阻害することにより核酸合成を抑制する28)が、高分子核酸中には取り込まれない29)（in vitro）。
18.2 免疫抑制作用
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18.2.1各種の哺乳動物由来培養細胞を用いたin vitroの実験において、リンパ系細胞の増殖を抑制する30)。
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18.2.2イヌ31)及びヒト32)末梢血のリンパ球を用いたin vitroの実験において、各種マイトージェンによる幼若化反応を抑制する。
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18.2.3ウサギをヒツジ赤血球で免疫した実験において、一次応答及び二次応答による抗体産生を抑制する31)。
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18.2.4イヌ腎移植33),34)において、移植片の生着延長が認められる。
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18.2.5腎炎の病態モデルであるウサギ馬杉腎炎において生存日数の延長、尿蛋白出現日の遅延が認められ35)、ラット馬杉腎炎においては尿蛋白量増加の抑制が36)、また、マウスBSA腎炎において尿蛋白量増加の抑制、血清抗BSA抗体価の上昇抑制37)、更にこれらの試験では腎組織障害の軽減が認められる。
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18.2.6ループス腎炎（SLE）の病態モデルであるNew Zealand Black/White F1マウスにおいて、延命効果38),39)、抗DNA抗体価の上昇抑制39)、腎組織障害の進行遅延39)等が認められる。
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18.2.7関節リウマチの病態モデルであるアジュバント関節炎ラットにおいて後肢の腫脹増加及び骨破壊の抑制が認められ40),41)、また、コラーゲン関節炎ラットにおいても関節炎発症率及び腫脹増加の抑制、更に抗コラーゲン抗体価の減少が認められる40)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1単回投与・反復投与
- 〈腎移植における拒否反応の抑制〉
腎機能を良好に維持している腎移植患者に普通錠（25mg錠）を4錠（100mg）経口投与したとき、下記のデータが得られている10)。
| Tmax | Cmax | T1/2 |
|---|---|---|
| 2時間 | 2.38μg/mL | 2.2時間 |
- 〈関節リウマチ〉
関節リウマチ患者に普通錠（50mg錠）を1錠（50mg）又は2錠（100mg）注1）経口投与した結果、血中濃度に用量依存性が認められた。また、1日3錠（150mg）又は6錠（300mg）注1）4週間連続投与での蓄積性は認められなかった11)。
- 16.1.2生物学的同等性試験
本剤（50mgOD錠）1錠と標準製剤（普通錠50mg錠）1錠を、クロスオーバー法により、健康成人男性（水なしで服用30名、水と共に服用30名）に絶食下で単回経口投与して血漿中ミゾリビン濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUClastおよびCmax）について、90％信頼区間法により統計解析を行った結果、各パラメータの90％信頼区間は、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された12)。
本剤（50mgOD錠）を水なしで単回経口投与した結果
| 投与製剤 | Tmax （時間） |
Cmax （μg/mL） |
T1/2 （時間） |
AUClast （μg・hr/mL） |
AUCinf （μg・hr/mL） |
|---|---|---|---|---|---|
| OD錠 （水なしで服用） |
2.4±0.8 | 0.849±0.131 | 2.46±0.18 | 4.750±0.676 | 5.023±0.727 |
| 普通錠 （水と共に服用） |
2.2±0.4 | 0.840±0.131 | 2.46±0.17 | 4.792±0.730 | 5.051±0.787 |
（平均値±標準偏差、n=30）
本剤（50mgOD錠）を水と共に単回経口投与した結果
| 投与製剤 | Tmax （時間） |
Cmax （μg/mL） |
T1/2 （時間） |
AUClast （μg・hr/mL） |
AUCinf （μg・hr/mL） |
|---|---|---|---|---|---|
| OD錠 （水と共に服用） |
2.1±0.5 | 0.712±0.128 | 2.45±0.21 | 3.969±0.708 | 4.180±0.776 |
| 普通錠 （水と共に服用） |
2.2±0.3 | 0.755±0.122 | 2.40±0.22 | 4.138±0.700 | 4.344±0.769 |
（平均値±標準偏差、n=30）
また、本剤（25mgOD錠）は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン」（平成24年2月29日付、薬食審査発0229第10号）に基づき、本剤（50mgOD錠）を標準製剤としたとき、溶出挙動が等しく、生物学的に同等とみなされた12)。
16.3 分布
ラットに単回経口投与した結果、腎及び胃に最も高い組織内濃度を認めた。また、肝、膀胱、小腸、脾及び胸腺にも血中より高い組織内濃度を認めたが、脳への移行はほとんど認められなかった13)。21日間連続投与において組織蓄積傾向は認められなかった14)。妊娠ラットに経口投与した結果、子宮、卵巣、胎盤及び少量ながら胎児への移行が認められた13)。
16.4 代謝
ラットに経口投与し、血漿及び尿を同位体逆希釈分析法により測定した結果、代謝物は認められなかった13)。
16.5 排泄
- 〈腎移植における拒否反応の抑制〉
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16.5.1腎機能を良好に維持している腎移植患者に普通錠（25mg錠）を4錠（100mg）経口投与した結果、6時間までの尿中排泄率は約80%であった。また、腎機能障害患者では、排泄が遅延した（投与量の減量等を考慮する必要がある）。また、無尿状態の慢性腎不全患者2例に普通錠（25mg錠）を8錠（200mg）注2）経口投与し、投与2時間後より5時間の血液透析を行った結果、血中濃度は下降した10)。
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16.5.2腎移植患者（19名）及び腎不全患者（3名）におけるミゾリビンの血中からの消失速度定数とクレアチニンクリアランス（Ccr）は高度に相関した15)。
なお、クレアチニンクリアランスを血清クレアチニン値、年齢及び体重より換算する計算式の一例16)を示す。 クレアチニンクリアランス＝体重×（l－m×年齢）÷血清クレアチニン値 l＝1.80（女），2.305（男）；m＝0.0070（女），0.0104（男）
- 〈関節リウマチ〉
- 16.5.3関節リウマチ患者に普通錠（50mg錠）を1錠（50mg）又は2錠（100mg）注1）経口投与した結果、24時間までの尿中排泄率は約30～80%であった11)。
注1）本剤の関節リウマチに対する承認用量は、「成人1回ミゾリビンとして50mgを1日3回経口投与する。なお、症状により適宜増減する。」である。
- 注2）本剤の腎移植における拒否反応の抑制に対する承認用量は、「1日量として、初期量としてミゾリビン2～3mg/kg相当量、維持量として1～3mg/kg相当量を1～3回に分けて経口投与する。」である。