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慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）
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原発性マクログロブリン血症及びリンパ形質細胞リンパ腫
【警告】
本剤は、緊急時に十分に対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍の治療に対して十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
効能・効果
用法・用量
通常、成人にはザヌブルチニブとして1回160mgを1日2回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
使用上の注意
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8.1出血があらわれることがあり、外科的処置に伴って大量出血が生じる可能性があることから、本剤投与中に手術や侵襲的手技を実施する患者に対しては、手術の前後3～7日間程度は本剤の投与中断を考慮すること。
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8.2感染症（日和見感染症を含む）の発現もしくは悪化、又はB型肝炎ウイルス、帯状疱疹等の再活性化があらわれることがあるので、本剤投与に先立って肝炎ウイルス等の感染の有無を確認すること。本剤投与前に適切な処置を行い、本剤投与中は、感染症の発現又は悪化に十分注意すること。
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8.3骨髄抑制があらわれることがあるので、本剤投与に際しては定期的に血液検査を行うこと。
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8.4重篤な不整脈が発現又は悪化することがあるので、本剤投与に際しては定期的に心機能検査（十二誘導心電図検査等）を行うこと。
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8.5間質性肺疾患があらわれることがあるので、本剤の投与にあたっては、臨床症状（呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認、胸部画像検査の実施等、観察を十分に行うこと。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1B型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）
本剤の投与開始後は継続して肝機能検査や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。本剤の投与によりB型肝炎ウイルスの再活性化があらわれることがある。
- 9.1.2心疾患（不整脈等）を有する患者又はその既往歴のある患者、高血圧、感染症を合併している患者
心房細動等の不整脈があらわれやすい。
9.3 肝機能障害患者
- 9.3.1重度の肝機能障害（Child-Pugh分類C）のある患者
本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。本剤の血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがある。
9.4 生殖能を有する者
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9.4.1妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後1週間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。経口避妊薬による避妊法の場合には、経口避妊薬以外の方法を併せて使用するように指導すること。
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9.4.2男性には、本剤投与中及び最終投与後1週間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること1)。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。動物実験（ラット及びウサギ）で、着床後の胚損失の増加及び心臓奇形（二腔心又は三腔心）の発生が報告されている2),3)。
9.6 授乳婦
授乳しないことが望ましい。ヒト乳汁中への移行は不明であるが、動物実験（ラット）において出生児動物に離乳前の体重減少及び眼病変（眼球突出及び白内障等）が認められている4)。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
相互作用
- 本剤は主にCYP3A4により代謝される。また、本剤はP-gpを阻害し、CYP2C19及びCYP3Aを誘導する。
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| 強いCYP3A阻害剤 • イトラコナゾール、ボリコナゾール、クラリスロマイシン等 |
本剤の副作用が増強されるおそれがあるので、本剤を減量するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。 | これらの薬剤等のCYP3A阻害作用により本剤の代謝が阻害され、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。 |
| 中程度のCYP3A阻害剤 • フルコナゾール、ジルチアゼム、エリスロマイシン等 |
本剤の副作用が増強されるおそれがあるので、本剤を減量するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。 | これらの薬剤等のCYP3A阻害作用により本剤の代謝が阻害され、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。 |
| グレープフルーツジュース | 本剤の副作用が増強されるおそれがあるため、摂取しないよう注意すること。 | これらの薬剤等のCYP3A阻害作用により本剤の代謝が阻害され、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。 |
| 強いCYP3A誘導剤 • カルバマゼピン、フェニトイン、リファンピシン等 |
本剤の有効性が減弱されるおそれがあるため、これらの薬剤との併用は可能な限り避け、CYP3A誘導作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮すること。 | これらの薬剤等がCYP3Aを誘導することにより、本剤の血中濃度が低下する可能性がある。 |
| 中程度のCYP3A誘導剤 • リファブチン、エファビレンツ、ボセンタン等 |
本剤の有効性が減弱されるおそれがあるため、これらの薬剤との併用は可能な限り避け、CYP3A誘導作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮すること。 | これらの薬剤等がCYP3Aを誘導することにより、本剤の血中濃度が低下する可能性がある。 |
| セイヨウオトギリソウ（St. John's Wort、セント・ジョーンズ・ワート）含有食品 | 本剤の有効性が減弱されるおそれがあるため、摂取しないよう注意すること。 | これらの薬剤等がCYP3Aを誘導することにより、本剤の血中濃度が低下する可能性がある。 |
| CYP2C19の基質となる薬剤 • オメプラゾール、ランソプラゾール、ジアゼパム等 |
これらの薬剤の有効性が減弱するおそれがある。 | 本剤がCYP2C19を誘導することにより、これらの薬剤の血中濃度が低下する可能性がある。 |
| CYP3Aの基質となる薬剤 • ミダゾラム、経口避妊薬（デソゲストレル・エチニルエストラジオール、ノルエチステロン・エチニルエストラジオール、レボノルゲストレル・エチニルエストラジオール等）、トリアゾラム等 |
これらの薬剤の有効性が減弱するおそれがある。 | 本剤がCYP3Aを誘導することにより、これらの薬剤の血中濃度が低下する可能性がある。 |
| P-gpの基質となる薬剤 • ジゴキシン、リバーロキサバン、フェキソフェナジン等 |
これらの薬剤の副作用が増強されるおそれがあるため、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。 | 本剤がP-gpを阻害することにより、これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| そう痒症 | 頻度不明 |
| 上気道感染 | 5%以上 |
| 下痢 | 5%以上 |
| 便秘 | 頻度不明 |
| 咳嗽 | 頻度不明 |
| 尿路感染 | 頻度不明 |
| 挫傷 | 頻度不明 |
| 斑状出血 | 頻度不明 |
| 末梢性浮腫 | 頻度不明 |
| 気管支炎 | 頻度不明 |
| 浮動性めまい | 頻度不明 |
| 点状出血 | 5%以上 |
| 無力症 | 頻度不明 |
| 疲労 | 5%以上 |
| 発疹 | 5%以上 |
| 筋骨格痛 | 頻度不明 |
| 紫斑 | 頻度不明 |
| 結膜出血 | 頻度不明 |
| 背部痛 | 頻度不明 |
| 血尿 | 頻度不明 |
| 関節痛 | 頻度不明 |
| 高血圧 | 5%以上 |
| 鼻出血 | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
ザヌブルチニブは、B細胞性腫瘍の増殖等に関与するB細胞受容体の下流シグナル分子であるブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）に対する阻害作用を有する低分子化合物である。ザヌブルチニブは、BTKの活性部位にあるシステイン残基と共有結合を形成し、BTKのキナーゼ活性を阻害することにより、B細胞性腫瘍の増殖を抑制すると考えられている24)。
18.2 抗腫瘍効果
ザヌブルチニブは、ヒトマントル細胞リンパ腫由来REC-1細胞株、ヒトびまん性大細胞型B細胞リンパ腫由来TMD-8細胞株等に対して、増殖抑制作用を示した（in vitro）。ザヌブルチニブは、REC-1細胞株又はTMD-8細胞株を皮下移植した非肥満型糖尿病/重症複合型免疫不全マウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した（in vivo）24)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1単回及び反復投与
日本人B細胞性腫瘍患者に第1日目に本剤160mgを単回経口投与注）した後、第2日目以降は160mgを1日2回で反復経口投与したときのザヌブルチニブの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった5)。
本剤160mgを単回経口投与注）（第1日目）及び1日2回反復経口投与（第29日目）したときの血漿中ザヌブルチニブ濃度推移（平均値+標準偏差）
| n | Cmax（ng/mL） | Tmax（h） | AUC0-12hr（ng・h/mL） | T1/2（h） | |
|---|---|---|---|---|---|
| 単回投与 （第1日目） |
6 | 459.9（52.2） | 2.5（1.0,4.0）a | 1424.1（91.4）b | 1.7（26.3）b |
| 1日2回反復投与 （第29日目） |
6 | 294.2（53.0） | 2.0（1.0,4.0）a | 1027.8（53.6）b | 1.5（29.5）b |
幾何平均値（幾何変動係数%） a：中央値（最小値, 最大値）、b：n＝5
16.2 吸収
- 16.2.1食事の影響
健康成人（18例）に本剤320mgを単回経口投与注）したとき、空腹時投与に対する高脂肪食後投与におけるザヌブルチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、それぞれ1.03及び0.93であった。また、空腹時投与に対する低脂肪食後投与におけるザヌブルチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、それぞれ1.51及び1.12であった6)（外国人データ）。
16.3 分布
ザヌブルチニブのヒト血漿タンパク結合率は約94%であり、血液/血漿比は0.7～0.8であった7)（in vitro）。
16.4 代謝
ザヌブルチニブは主にCYP3A4により代謝される（in vitro）。健康成人（6例）に［14C］-ザヌブルチニブ320mgを単回経口投与注）したとき、投与48～120時間後までの血漿中には主に未変化体が検出された（血漿中総放射能に対する割合は20.8%）8)（外国人データ）。
16.5 排泄
健康成人6例に［14C］-ザヌブルチニブ320mgを単回経口投与注）したとき、投与量の87.1%（未変化体として37.6%）が糞中に、7.57%（未変化体として0.1%）が尿中に回収された8)（外国人データ）。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1肝機能障害患者
本剤80mgを単回経口投与注）したとき、肝機能正常者（11例）に対する軽度肝機能障害者（Child-Pugh分類A、6例）、中等度肝機能障害者（Child-Pugh分類B、6例）及び重度肝機能障害者（Child-Pugh分類C、6例）の非結合型ザヌブルチニブのAUCinfの最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ1.23、1.43及び2.94であった9)（外国人データ）。
16.7 薬物相互作用
- 16.7.1イトラコナゾール
健康成人（18例）にイトラコナゾール（強いCYP3A阻害剤）200mg 1日1回反復投与（3～7日目に投与）と本剤20mg注）（1日目及び6日目に投与）を併用投与したとき、本剤単独投与時に対するイトラコナゾール併用投与時のザヌブルチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比はそれぞれ2.57及び3.78であった10)（外国人データ）。
- 16.7.2ボリコナゾール
B細胞性腫瘍患者（13例）に本剤320mgを1日1回注）3日間投与後に本剤80mg 1日1回投与注）とボリコナゾール（強いCYP3A阻害剤）200mg 1日2回投与を併用投与（4～10日目）したとき、本剤単独投与時に対するボリコナゾール併用投与時のザヌブルチニブの用量補正したCmax及び用量補正したAUC0-24hの幾何平均値の比はそれぞれ3.29及び3.30であった11)（外国人データ）。
- 16.7.3クラリスロマイシン
B細胞性腫瘍患者（13例）に本剤320mgを1日1回注）9日間投与後に本剤80mg 1日1回投与注）とクラリスロマイシン（強いCYP3A阻害剤）250mg 1日2回投与を併用投与（10～16日目）したとき、本剤単独投与時に対するクラリスロマイシン併用投与時のザヌブルチニブの用量補正したCmax及び用量補正したAUC0-24hの幾何平均値の比はそれぞれ2.01及び1.92であった11)（外国人データ）。
- 16.7.4フルコナゾール
B細胞性腫瘍患者（13例）に本剤320mgを1日1回注）3日間投与後に本剤80mg 1日2回投与注）とフルコナゾール（中程度のCYP3A阻害剤）400mg 1日1回投与を併用投与（4～10日目）したとき、本剤単独投与時に対するフルコナゾール併用投与時のザヌブルチニブの用量補正したCmax及び用量補正したAUC0-24hの幾何平均値の比はそれぞれ1.81及び1.88であった11)（外国人データ）。
- 16.7.5ジルチアゼム
B細胞性腫瘍患者（13例）に本剤320mgを1日1回注）9日間投与後に本剤80mg 1日2回注）投与とジルチアゼム（中程度のCYP3A阻害剤）180mg 1日1回投与を併用投与（10～16日目）したとき、本剤単独投与時に対するジルチアゼム併用投与時のザヌブルチニブの用量補正したCmax及び用量補正したAUC0-24hの幾何平均値の比はいずれも1.62であった11)（外国人データ）。
- 16.7.6リファンピシン
健康成人（20例）にリファンピシン（強いCYP3A誘導剤）600mg 1日1回投与（3～11日目）と本剤320mg注）（1日目及び10日目に投与）を併用投与したとき、本剤単独投与時に対するリファンピシン併用投与時のザヌブルチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比はそれぞれ0.0791及び0.0740であった10)（外国人データ）。
- 16.7.7リファブチン
健康成人（13例）にリファブチン（中程度のCYP3A誘導剤）300mg 1日1回投与（3～11日目）と本剤320mg注）（1日目及び11日目）を併用投与したとき、本剤単独投与時に対するリファブチン併用投与時のザヌブルチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比はそれぞれ0.518及び0.560であった12)（外国人データ）。
- 16.7.8ミダゾラム、オメプラゾール、ジゴキシン、ワルファリン、ロスバスタチン
健康成人（17例）に本剤160mg 1日2回投与（7～19日目）とミダゾラム（CYP3A基質）2mg（1日目及び14日目）、オメプラゾール（CYP2C19基質）20mg（5日目及び18日目）、ジゴキシン（P-gp基質）0.25mg（3日目及び16日目）、ワルファリン（CYP2C9基質）10mg（1日目及び14日目）、及びロスバスタチン（BCRP基質）10mg（3日目及び16日目）をカクテル基質として併用投与したとき、カクテル基質単独投与時に対する本剤併用投与時の①ミダゾラム、②オメプラゾール、③ジゴキシン、④ワルファリン及び⑤ロスバスタチンのCmax及びAUCinf（オメプラゾール及びジゴキシンはAUCt）の幾何平均値の比はそれぞれ①0.702及び0.526、②0.795及び0.635、③1.34及び1.11、④0.953及び1.00並びに⑤1.08及び0.893であった13)（外国人データ）。
- 16.7.9リトナビル、エリスロマイシン、カルバマゼピン、エファビレンツ
生理学的薬物動態モデルに基づいたシミュレーションにおいて、本剤（160mgを1日2回反復経口投与）単独投与時に対する①リトナビル（強いCYP3A阻害剤）、②エリスロマイシン（中程度のCYP3A阻害剤）、③カルバマゼピン（強いCYP3A誘導剤）及び④エファビレンツ（中程度のCYP3A誘導剤）併用投与時のザヌブルチニブのCmax及びAUCtauの幾何平均値の比は、それぞれ①6.68及び8.32、②3.84及び4.17、③0.39及び0.42、並びに④0.42及び0.40と推定された14)。
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16.7.10その他
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(1)生理学的薬物動態モデルに基づいたシミュレーションにおいて、本剤（160mgを1日2回反復経口投与）単独投与時に対する①フルボキサミン、②シクロスポリン及び③シメチジン（いずれも弱いCYP3A阻害剤）併用投与時のザヌブルチニブのCmax及びAUCtauの幾何平均値の比は、それぞれ①1.12及び1.09、②1.19及び1.11並びに③1.00及び1.00と推定された14)。
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(2)ザヌブルチニブはP-gpの基質であり、CYP2C8を阻害並びにCYP2B6及び2C8を誘導した15)（in vitro）。 注）本剤の承認された用法・用量は「160mgを1日2回経口投与する」である。